威凡
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【 藥品名稱 】 通用名稱：威凡 商品名稱：威凡
英文名稱： 漢語拼音：weifan
【 成 份 】 伏立康唑
【 性 狀 】
【 作用類別 】
【 適 應(yīng) 癥 】 本品用于治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌病感染（包括克魯斯念珠菌）以及由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重真菌感染。主要用于進(jìn)行性、有致命危險(xiǎn)的免疫損害的患者。
【 規(guī) 格 】 0.2g × 1
【 用法用量 】 口服給藥 ：如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次 mg ；體重小于40 kg的患者劑量調(diào)整為每日2次，每次 mg。如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50 mg，逐漸減到每日2次，每次 mg(體重小于40 kg的患者減到每日2次，每次 mg)。老年人用藥 ：老年人應(yīng)用本品時(shí)無需調(diào)整劑量。腎功能損害者用藥 ：中度到嚴(yán)重腎功能減退（肌酐清除率<50 mL/分）的患者應(yīng)用本品時(shí)，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）蓄積。此種患者宜選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。這些患者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121 mL/分。4小時(shí)的血液透析僅能清除少量藥物，無需調(diào)整劑量。靜脈制劑的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）在血液透析中的清除率為55 mL/分。肝功能損害者用藥：急性肝損害者（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT/GOT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST/GST增高）無需調(diào)整劑量，但應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進(jìn)一步升高。建議輕度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無重度肝硬化者（Child-Pugh C）應(yīng)用本品的研究。有報(bào)道本品與肝功能試驗(yàn)異常增高和肝損害的體征（如黃疸）有關(guān)，因此嚴(yán)重肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊。肝功能減退的患者應(yīng)用本品時(shí)必須密切監(jiān)測藥物毒性。兒童用藥 ：伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時(shí)1次，每次 mg/kg，12例（55％）患者治療有效。青少年（12-16歲） ：在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究的很少。
【 不良反應(yīng) 】 總體情況 ：在治療試驗(yàn)中最為常見的不良事件為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗(yàn)值增高、皮疹和視覺障礙。關(guān)于不良反應(yīng)的討論 ：以下表格中的數(shù)據(jù)來源于1493例參加伏立康唑治療研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，HIV患者，以及非中型粒細(xì)胞減少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而給予治療者而不是參加治療研究的患者。這些患者中男性占62％，平均年齡45.1歲（12-90歲，其中12-18歲的患者49例），白種人占81％，黑種人占9％。561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例療程超過6個(gè)月。下表總結(jié)了所有治療研究中發(fā)生率≥1％的不良事件，以及發(fā)生率<1%的重要事件。研究307/602中，381例急性侵襲性曲霉病患者先分別給予伏立康唑（196例）和兩性霉素B（185例）治療，之后序貫以其他已許可的抗真菌藥物治療。研究305評價(jià)了伏立康唑口服（200例）和氟康唑（191例）口服治療食道念珠菌病的療效。這些研究中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常將在后面的臨床試驗(yàn)值中討論。治療中發(fā)生的不良事件（包括所有治療研究中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 1％的不良事件，以及發(fā)生率<1%的重要事件，這些不良事件可能與藥物有關(guān)或與藥物關(guān)系不明）： *使用兩性霉素B后給予其它已上市的抗真菌治療。視覺障礙：和伏立康唑有關(guān)的視覺障礙較為常見。臨床試驗(yàn)中，大約30%的患者曾出現(xiàn)過視覺改變、視覺增強(qiáng)、視力模糊、色覺改變和/或畏光。視覺障礙通常為輕度，罕有導(dǎo)致停藥者。視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網(wǎng)膜，但其作用機(jī)制仍不清楚。一項(xiàng)研究中，以健康志愿者為對象研究了伏立康唑治療28天對視網(wǎng)膜功能的影響，發(fā)現(xiàn)本品可減小視網(wǎng)膜電波波形的振幅、縮小視野和改變色覺。視網(wǎng)膜電圖通常用于檢測視網(wǎng)膜中的電流情況。停藥后14天視網(wǎng)膜電圖、視野和色覺即恢復(fù)正常。伏立康唑?qū)σ曈X的影響在用藥早期即可發(fā)生，并持續(xù)存在于整個(gè)用藥期間。有證據(jù)表明視覺障礙與多次給藥有關(guān)。皮膚反應(yīng) ：臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組發(fā)生皮膚反應(yīng)者較為常見。這些皮膚不良事件的發(fā)生機(jī)制仍不清楚。但通常這些患者同時(shí)還患有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，需要同時(shí)接受多種治療。在臨床試驗(yàn)中，與伏立康唑有關(guān)的皮疹發(fā)生率為6%（86/1493）。大多數(shù)的皮疹為輕到中度，包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮融解壞死和多形紅斑。一旦患者出現(xiàn)皮疹，必須進(jìn)行嚴(yán)密觀察，若皮損加重，則必須停藥。亦有光過敏的報(bào)道，光敏反應(yīng)在長期治療的患者中較為多見。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)極少見。建議伏立康唑治療期間避免強(qiáng)烈的日光直射。其他較為少見的不良事件 ：以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者（包括健康志愿者等，N＝2090）中的發(fā)生率<1%。這些不良事件包括不能排除與伏立康唑相關(guān)者或有助于醫(yī)生管理患者用藥風(fēng)險(xiǎn)者，但不包括上表中已列出的不良事件，也未包括臨床試驗(yàn)中報(bào)告的所有不良事件。全身反應(yīng) ：腹部膨大、過敏反應(yīng)、類過敏反應(yīng)、腹水、虛弱、背痛、蜂窩織炎、水腫、面部水腫、側(cè)腹痛、流感樣癥狀、移植物抗宿主反應(yīng)、肉芽腫、感染、細(xì)菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎癥、粘膜功能失調(diào)、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、敗血癥、胸骨下胸痛。心血管系統(tǒng) ：房性心律失常、房顫、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、二聯(lián)率、心動(dòng)過緩、束支傳導(dǎo)阻滯、心臟擴(kuò)大、心肌病、腦出血、腦缺血、腦血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性靜脈炎、心內(nèi)膜炎、期外收縮、心搏停止、心肌梗塞、結(jié)性心律失常、心悸、靜脈炎、體位性低血壓、肺栓塞、QT間期延長、室上性心動(dòng)過速、昏厥、血栓性靜脈炎、血管擴(kuò)張、室性心律失常、室顫、室性心動(dòng)過速（包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。消化系統(tǒng) ：厭食、唇炎、膽囊炎、膽石癥、便秘、十二指腸潰瘍穿孔、十二指腸炎、消化不良、吞咽困難、食道潰瘍、食道炎、腸胃氣脹、胃腸炎、胃腸出血、γGT/LDH增高、齒齦炎、舌炎、齒齦出血、齒齦增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、腸穿孔、腸潰瘍、肝腫大、黑糞癥、口腔潰瘍、胰腺炎、腮腺腫大、牙周炎、直腸炎、偽膜性腸炎、直腸功能紊亂、直腸出血、胃潰瘍、胃炎、舌腫大。內(nèi)分泌 ：腎上腺皮質(zhì)功能不全、尿崩癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能降低。血液和淋巴 ：粒細(xì)胞缺乏癥、貧血（大細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、小細(xì)胞性貧血、正細(xì)胞性貧血），再生障礙性貧血、溶血性貧血、出血時(shí)間延長、發(fā)紺、播散性血管內(nèi)凝血、瘀斑、嗜酸性細(xì)胞增多、血容量過多、淋巴結(jié)病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀點(diǎn)、紫癜、脾腫大、血栓性血小板減少性紫癜。營養(yǎng)和代謝 ：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水腫、糖耐量降低、高鈣血癥、高膽固醇血癥、高血糖、高血鉀、高鎂血癥、高鈉血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥、低血糖、低鈉血癥、低磷血癥、尿毒癥。肌肉骨骼 ：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨壞疽、骨痛、小腿痛性痙攣、肌痛、肌無力、肌病、骨軟化、骨質(zhì)疏松。神經(jīng)系統(tǒng) ：異夢、急性腦綜合癥、激動(dòng)、靜坐不能、健忘、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、腦水腫、昏迷、精神錯(cuò)亂、驚厥、譫妄、癡呆、人格解體、抑郁、復(fù)視、腦炎、腦病、欣快感、錐體外系綜合征、癲癇大發(fā)作性驚厥、格林－巴利綜合癥、張力過高、感覺減退、失眠、顱內(nèi)壓增高、性欲減退、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、眼球震顫、眼球旋動(dòng)危象、感覺異常、精神病、嗜睡、自殺傾向、震顫、眩暈。呼吸系統(tǒng) ：咳嗽增加、呼吸困難、鼻衄、咯血、缺氧、肺水腫、咽炎、胸腔積液、肺炎、呼吸功能紊亂、呼吸窘迫綜合征、呼吸道感染、鼻炎、竇炎、聲音改變。皮膚和附屬器 ：脫發(fā)、血管性水腫、接觸性皮炎、盤形紅斑狼瘡、濕疹、多形紅斑、剝脫性皮炎、混合性藥疹、癤病、單純皰疹、黑變病、光敏性皮膚反應(yīng)、銀屑病、皮膚變色、皮膚病、皮膚干燥、Stevens-Johnson綜合征、出汗、中毒性表皮融解壞死、蕁麻疹。特殊感覺：調(diào)節(jié)異常、瞼緣炎、色盲、結(jié)膜炎、角膜混濁、耳聾、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜結(jié)膜炎、瞳孔散大、夜盲、視神經(jīng)萎縮、視神經(jīng)炎、外耳炎、視神經(jīng)乳頭水腫、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、味覺喪失、味覺異常、葡萄膜炎、耳鳴、視野缺損。泌尿生殖系統(tǒng) ：無尿、萎縮卵、肌酐清除率降低、痛經(jīng)、排尿困難、附睪炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、腎積水、陽痿、腎痛、腎小管壞死、子宮不規(guī)則出血、腎炎、腎病、少尿、陰囊水腫、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宮出血、陰道出血。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查值臨床試驗(yàn)中，伏立康唑組中具有臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常的總發(fā)生率為13.4%（200/1493）。肝功能試驗(yàn)異常可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。絕大部分的患者按照原給藥方案繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥（包括停藥）后均可緩解。在應(yīng)用伏立康唑的患者中，黃疸等嚴(yán)重的肝毒性很少發(fā)生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕見。發(fā)生上述不良事件者大多伴有其他嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病。在使用伏立康唑治療初及治療中均應(yīng)檢查肝功能，如在治療中出現(xiàn)肝功能異常，則需嚴(yán)密監(jiān)測，以防發(fā)生更重的肝損害。處理應(yīng)包括肝功能實(shí)驗(yàn)室評價(jià)（特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素），如臨床癥狀體征與肝病的發(fā)展相一致，且可歸因于伏立康唑，則必須停藥有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其他基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。因此應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測腎功能，包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值。
【 禁 忌 】 本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。警告視覺障礙：療程超過28天時(shí)伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見（包括肝炎，膽汁瘀積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。有報(bào)道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧?。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其他確定危險(xiǎn)因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療前及治療中均需檢查肝功能?；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時(shí)均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查（特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。半乳糖不耐受伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。
【 注意事項(xiàng) 】 一些吡咯類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在伴有多種混合危險(xiǎn)因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時(shí)應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在上述有潛在心律失常危險(xiǎn)的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng)：健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動(dòng)過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥。實(shí)驗(yàn)室檢查 使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)混亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）和肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。肝功能損害的患者 ：建議繼續(xù)監(jiān)測肝功能以觀察是否有進(jìn)一步的升高。建議輕度到中度肝硬化者（Child-Pugh A 和B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。目前尚無伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化者（Child-PughC）的研究。有報(bào)道伏立康唑與肝功能試驗(yàn)異常和肝損害臨床體征，如黃疸有關(guān)。因此嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)用本品時(shí)必須權(quán)衡利弊，并密切監(jiān)測藥物的毒性反應(yīng)。腎功能損害的患者 ：中度到嚴(yán)重腎功能減退（肌酐清除率<50ml/分）的患者應(yīng)用本品時(shí)，可能發(fā)生助溶劑SBECD蓄積。除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊，否則應(yīng)選用口服給藥。腎功能障礙者靜脈給藥時(shí)必須密切監(jiān)測血肌酐水平，如有升高應(yīng)考慮改為口服給藥。伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121 mL/分。4小時(shí)的血液透析僅能清除少許藥物，無需調(diào)整劑量。賦形劑SBECD在血液透析中的清除率為55 mL/分。腎臟的不良反應(yīng)，腎功能監(jiān)測：有報(bào)道重癥患者應(yīng)用本品時(shí)可能發(fā)生急性腎衰竭。本品與具有腎毒性的藥物合用以及當(dāng)患者合并其它基礎(chǔ)疾病時(shí)，可能會(huì)發(fā)生腎功能減退。應(yīng)用本品時(shí)需要監(jiān)測腎功能，其中包括實(shí)驗(yàn)室檢查，特別是血肌酐值皮膚反應(yīng) ：在治療中罕有發(fā)生表皮脫落者，如Stevens-Johnson綜合征。如果患者出現(xiàn)皮疹需嚴(yán)密觀察，如皮損進(jìn)一步加重則需停藥。另外本品可導(dǎo)致光過敏，特別是在長期治療時(shí)。建議告知患者在應(yīng)用本品治療時(shí)避免陽光直射。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響：本品可能會(huì)引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視力模糊、視覺改變、視覺增強(qiáng)和/或畏光。患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)必須避免從事有危險(xiǎn)的工作，例如駕駛或操作機(jī)器。
【 孕婦及哺乳期婦女用藥 】 孕婦 ：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時(shí)可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明 ：在10mg/kg(按照mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)?a href="/w/%E5%A4%A7%E9%BC%A0" title="大鼠">大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100 mg/kg（6倍維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂?a href="/w/%E8%83%9A%E8%83%8E" title="胚胎">胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10 mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時(shí)間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兒體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點(diǎn)增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險(xiǎn)。目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品有生殖毒性，但對人體的潛在危險(xiǎn)性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女 ：育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女 ：尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。
【 兒童用藥 】 伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時(shí)1次，每次mg/kg，12例（55％）患者治療有效。在治療研究中，對伏立康唑在青少年中的藥代動(dòng)力學(xué)特性研究的很少。
【 老年用藥 】 老年患者用藥在多劑量給藥的治療研究中，≥ (greater than or equal to) 65歲的患者占9.2％，≥ 75歲的患者占1.8％。在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行的研究顯示，老年男性的總暴露量（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）較年輕男性為高。對10項(xiàng)伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。
【藥物相互作用】 本品禁止與CYP 3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齊特或奎尼丁合用，因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难獫舛仍龈?，從而?dǎo)致Q-T間期延長，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。本品禁止與利福平，卡馬西平和苯巴比妥合用，后者可以顯著降低本品的血濃度。本品不可與麥角生物堿類藥物（麥角胺，二氫麥角胺）合用。麥角生物堿類為CYP 3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度增高可導(dǎo)致麥角中毒。西羅莫司與伏立康唑合用時(shí)，前者的血濃度可能顯著增高，因此這兩種藥物不可同時(shí)應(yīng)用。本品禁止與利托那韋（每次 mg，每12小時(shí)1次）合用。健康受試者同時(shí)應(yīng)用利托那韋（每次mg，每12小時(shí)1次）與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。利托那韋每次 mg，每12小時(shí)一次用于抑制CYP3A，從而使其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物濃度增高，但這種給藥方案對伏立康唑濃度的影響尚無研究。本品禁止與依法韋倫同時(shí)應(yīng)用。二者同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑血藥濃度顯著降低，依法韋倫的血藥濃度則顯著增高。本品禁止與利福布丁同時(shí)應(yīng)用。二者合用，伏立康唑血藥濃度顯著降低，利福布丁的血藥濃度則顯著增高。除非特別注明，藥物相互作用的研究系在健康男性志愿者中進(jìn)行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200 mg，每日2次，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。本節(jié)闡述了其他藥物對于伏立康唑的影響，伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊懸约皟伤庨g的相互作用。相互作用的第1和第2部分按下列順序闡述 ：禁止合用 ；合用時(shí)需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測 ；最后是無明顯藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，但可能對臨床治療有益。其他藥物對伏立康唑的影響 伏立康唑通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP 3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度。利福平（CYP450誘導(dǎo)劑）：與利福平（每日1次，每次 mg）合用，伏立康唑的Cmax（血藥峰濃度）和AUC（給藥間期的藥時(shí)曲線下面積）分別降低93％和96％。因此禁止本品與利福平合用?？R西平和苯巴比妥（潛在的CYP450誘導(dǎo)劑）：盡管未經(jīng)研究，卡馬西平和苯巴比妥可能會(huì)顯著降低伏立康唑的血藥濃度，因此禁止本品與這兩種藥物合用。西米替丁（非特異性的CYP450抑制劑，并可增高胃酸的pH值） ：與西米替?。咳?次，每次 mg）合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高18％和23％。兩者合用無需調(diào)整本品劑量。雷尼替丁（增高胃酸pH值） ：雷尼替?。咳?次，每次 mg）對伏立康唑的Cmax和AUC無顯著影響。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 ：紅霉素（CYP 3A4抑制劑，每日2次，每次 g）和阿奇霉素（每日1次，每次 mg）對伏立康唑的Cmax和AUC無顯著影響。伏立康唑?qū)ζ渌幬锏挠绊?伏立康唑抑制細(xì)胞色素 P450同工酶的活性，包括CYP 2C19，CYP 2C9和CYP3A4。因此本品可能會(huì)使那些通過CYP45O同工酶代謝的藥物血濃度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼?。–YP 3A4底物）：盡管未經(jīng)研究，伏立康唑禁止與特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特或奎尼丁合用。因?yàn)楸酒房墒股鲜鏊幬锏难帩舛仍龈?，從而?dǎo)致Q-T間期延長，并且偶可發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速。西羅莫司(CYP 3A4 底物) ：與伏立康唑合用時(shí)西羅莫司(單劑2 g)的Cmax和AUC分別增高556％和1014％。因此禁止這兩種藥物合用。麥角生物堿（CYP 3A4底物）：雖然未經(jīng)研究，麥角生物堿（麥角胺和二氫麥角胺）與伏立康唑合用時(shí)血藥濃度可能增高，從而發(fā)生麥角中毒。因此禁止伏立康唑與麥角生物堿合用。環(huán)孢素（CYP 3A4底物）：在病情穩(wěn)定的腎移植患者中，伏立康唑可使環(huán)孢素的Cmax和AUC至少分別增高13％和70％。當(dāng)已經(jīng)接受環(huán)孢素治療的患者開始應(yīng)用本品時(shí)，建議其環(huán)孢素的劑量減半，并嚴(yán)密監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。環(huán)孢素濃度的增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測環(huán)孢素的濃度，如有需要可增大環(huán)孢素的劑量。他克莫司(CYP 3A4底物) ：與伏立康唑合用時(shí)他克莫司（單劑0.1mg/kg）的Cmax和AUC分別增高117％和221％。當(dāng)已經(jīng)接受他克莫司治療的患者開始使用本品治療時(shí)，建議他克莫司的劑量減至原來劑量的1/3，并嚴(yán)密監(jiān)測血濃度。他克莫司濃度增高可引起腎毒性。停用本品后仍需嚴(yán)密監(jiān)測他克莫司的濃度，如有需要可增大他克莫司劑量?？诜鼓齽?：華法令(CYP 2C9底物) ：伏立康唑(每日2次，每次 mg)與華法令（單劑30 mg）合用，凝血酶原時(shí)間最多可延長93％。因此當(dāng)二者合用時(shí)，建議嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。其他口服抗凝劑，如苯丙羥基香豆素和醋硝香豆素（CYP 2C9和CYP 3A4底物）：雖然未經(jīng)研究，香豆素類與伏立康唑合用時(shí)香豆素血濃度可能增高，從而延長凝血酶原時(shí)間。如果患者同時(shí)應(yīng)用伏立康唑和香豆素制劑，需要密切監(jiān)測凝血酶原時(shí)間，并據(jù)此調(diào)整抗凝劑的劑量?；请孱?(CYP 2C9的底物)：雖然未進(jìn)行研究，同時(shí)應(yīng)用時(shí)伏立康唑可能增高磺脲類藥物的血藥濃度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），從而引起低血糖癥。因此兩者合用時(shí)建議密切監(jiān)測血糖。他汀類(CYP 3A4的底物)：雖然未經(jīng)臨床研究，體外試驗(yàn)（人肝微粒體）已證明伏立康唑?qū)?a href="/w/%E6%B4%9B%E4%BC%90%E4%BB%96%E6%B1%80" title="洛伐他汀">洛伐他汀的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高。他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解，建議兩者合用時(shí)他汀類的劑量應(yīng)予調(diào)整。 苯二氮類（CYP 3A4底物）：盡管未經(jīng)臨床研究，伏立康唑在體外（肝微粒體）已顯示對咪達(dá)唑侖的代謝有抑制作用。因此，伏立康唑可能使經(jīng)CYP3A4代謝的苯二氮類藥物（咪噠唑侖和三唑侖）血藥濃度增高，鎮(zhèn)靜作用時(shí)間延長。建議兩藥合用時(shí)調(diào)整苯二氮類藥物的劑量。長春花生物堿（CYP 3A4底物）：雖然未經(jīng)研究，與伏立康唑合用，長春花生物堿（長春新堿和長春花堿）的血藥濃度仍有增高可能，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。強(qiáng)的松（CYP 3A4底物） ：與伏立康唑合用時(shí)強(qiáng)的松（單劑60 mg）的Cmax和AUC分別增高11%和34%。兩者合用時(shí)均無需調(diào)整劑量。地高辛（P-糖蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)） ：伏立康唑?qū)Φ馗咝粒咳?次，每次 mg）的Cmax和AUC無顯著影響。麥考酚酸（UDP-葡萄糖醛?；D(zhuǎn)移酶底物） ：伏立康唑?qū)溈挤铀幔? g單劑）的Cmax和AUCτ無顯著影響。兩藥相互作用 苯妥英（CYP 2C9底物和CYP 450的強(qiáng)誘導(dǎo)劑）：應(yīng)盡量避免同時(shí)應(yīng)用苯妥英和伏立康唑，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次 mg，可使伏立康唑的Cmax和AUC分別降低49%和69% ；伏立康唑每日2次，每次 mg（參見“用法用量”），可使苯妥英（每日1次，每次 mg）的Cmax和AUC分別增高67%和81%。因此兩者合用時(shí)，建議密切監(jiān)測苯妥英的血濃度。與苯妥英合用時(shí)，需要適當(dāng)調(diào)整伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，伏立康唑的劑量從每日2次，每次mg，調(diào)整為每日2次，每次 mg ；如患者體重小于40 kg，則劑量從每日2次，每次 mg增高至每日2次，每次 mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次 mg/kg。參見“用法用量”。利福布?。–YP 450誘導(dǎo)劑） ：應(yīng)盡量避免利福布丁和伏立康唑合用，除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊。同時(shí)應(yīng)用利福布?。咳?次，每次 mg）和伏立康唑（每日2次，每次mg），伏立康唑的Cmax和AUC分別降低69%和78%。伏立康唑每日給藥2次，每次 mg，與利福布丁合用，其Cmax和AUC分別為單獨(dú)用藥（每日2次，每次 mg）時(shí)的96%和68%。伏立康唑每日給藥2次，每次 mg，與利福布丁合用，其Cmax和AUC分別較單獨(dú)用藥（每日2次，每次 mg）時(shí)高104%和87%；同時(shí)利福布丁的Cmax和AUC分別增高了195%和331%。利福布丁與伏立康唑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，建議增加伏立康唑的維持劑量。如為口服給藥，劑量從每日2次，每次 mg，調(diào)整為每日2次，每次 mg ；如患者體重小于40 kg，則劑量從每日2次，每次mg增高至每日2次，每次 mg。如為靜脈滴注，劑量調(diào)整為每日2次，每次 mg/kg。并監(jiān)測全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和利福布丁的不良事件（如葡萄膜炎）。奧美拉唑（CYP 2C19抑制劑，CYP 2C19 和CYP 3A4 底物） ：與奧美拉唑（每日單劑40mg）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUC分別增高15%和41%。無需調(diào)整伏立康唑的劑量。與伏立康唑合用時(shí)奧美拉唑的Cmax和AUC分別增高116%和280%。因此當(dāng)正在服用奧美拉唑者開始服用伏立康唑時(shí)，建議將奧美拉唑的劑量減半。伏立康唑?qū)τ谄渌鳛镃YP 2C19底物的質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝也有抑制作用。茚地那韋 ：（CYP 3A4底物和抑制劑） ：同時(shí)應(yīng)用茚地那韋(每日3次，每次 mg)和伏立康唑，伏立康唑的Cmax、Cmin(血藥谷濃度)和AUC，以及茚地那韋的Cmax和AUC均未受到顯著影響。其他HIV蛋白酶抑制劑（CYP 3A4抑制劑）：體外研究提示伏立康唑?qū)IV蛋白酶抑制劑（如沙奎那韋、安潑那韋和奈非那韋）的代謝有抑制作用，同時(shí)蛋白酶抑制劑也可抑制伏立康唑的代謝。但僅通過體外研究的結(jié)果無法預(yù)測兩者合用后在人體內(nèi)的情況。因此同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物時(shí)須監(jiān)測藥物的療效和/或毒性。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI，CYP 3A4底物，CYP 3A4抑制劑或CYP 450誘導(dǎo)劑）：體外研究顯示地拉韋啶和依非韋倫可抑制伏立康唑代謝。雖然未經(jīng)研究，依非韋倫和奈韋拉平可能誘導(dǎo)伏立康唑代謝，同時(shí)伏立康唑也可能抑制NNRTI 的代謝。由于缺乏體內(nèi)研究，兩者合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測藥物的療效和/或毒性。
【 藥物過量 】 在臨床試驗(yàn)中有3例兒科患者意外發(fā)生藥物過量。這些患者接受了5倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中有1例為持續(xù)10分鐘的畏光不良事件。目前尚無伏立康唑的解毒劑。伏立康唑可通過血液透析清除，清除率為121 mL/分，賦形劑SBECD的血液透析清除率為55mL/分。所以當(dāng)藥物過量時(shí)血液透析有助于將伏立康唑和SBECD從體內(nèi)清除?；颊唔氈獞?yīng)當(dāng)告知患者 ：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。伏立康唑可能會(huì)引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛。如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器。用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射。
【 藥物毒理 】
【 藥代動(dòng)力學(xué) 】
【 貯 藏 】 片劑 密閉，在室溫下保存。
【 包 裝 】 支
【 有 效 期 】 有效期3年。
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