脊髓性肌萎縮
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脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy，SMA)系指一類由于以脊髓前角細(xì)胞為主的變性導(dǎo)致肌無力和肌萎縮的疾病。首先由Werdnig(1891)和Hoffmann(1893)報道，故又稱Werdnig-Hoffmann病。根據(jù)起病年齡和病變程度可將本病分為4型：Ⅰ～Ⅲ型稱為兒童型SMA，屬于常染色體隱性遺傳病，其群體發(fā)病率為1/6000～1/10000，是嬰兒期最常見的致死性遺傳病。20～30歲以上起病的SMA，歸為第Ⅳ型，可呈常染色體隱性、顯性和X連鎖隱性等不同遺傳方式，其群體發(fā)病率約為0.32/10000。
由于存在各種臨床和遺傳學(xué)方面的特點，故目前普遍認(rèn)為本病應(yīng)從運(yùn)動神經(jīng)元疾病中分出，成為一組獨立疾病。
目錄 |
脊髓性肌萎縮的病因
(一)發(fā)病原因
Ⅰ～Ⅲ型屬于常染色體隱性遺傳病，是嬰兒期最常見的致死性遺傳病。第Ⅳ型為常染色體隱性、顯性和X連鎖隱性等不同遺傳方式。
(二)發(fā)病機(jī)制
SMA的病因和發(fā)病機(jī)制一直是神經(jīng)病學(xué)研究中的一個難題。近幾年來在SMA基因定位的研究方面取得了很大進(jìn)展。1995年，不同研究小組分別報道了3個SMA候選基因。法國Lefebvre等在5q13.1區(qū)域發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動神經(jīng)元生存(survival motor neuron，SMN)基因，全長約20kb，含8個外顯子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物約1.7kb，編碼294個氨基酸，功能未知。在一條染色體上該基因具有兩個拷貝，二者間有5個堿基的差別，在端粒側(cè)稱SMNt，著絲粒側(cè)稱SMNc。研究表明，SMNt第7、8號外顯子在98.6%SMA患者中純合缺失或截斷，另1.4%患者有小缺失或點突變，這強(qiáng)烈支持SMN是SMA重要的決定基因。隨后Roy等在5q13區(qū)域另克隆到神經(jīng)細(xì)胞凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)基因，有16個外顯子，全長70kb，編碼1232個氨基酸。45%SMA-Ⅰ型和18%SMAⅡ、Ⅲ型患者存在NAIP基因第5、6號外顯子缺失，而2%的正常對照亦缺失5、6號外顯子，提示NAIP基因亦與SMA協(xié)發(fā)病相關(guān)。至于成年型SMA，僅部分發(fā)現(xiàn)有SMN基因的缺失，提示與兒童型SMA有相似的基因改變，但大部分患者的基因定位尚未確定，發(fā)病機(jī)制未明。
病理變化主要位于脊髓前角，其運(yùn)動細(xì)胞明顯減少，呈退行性變，殘留的神經(jīng)細(xì)胞呈固縮、核溶解，脊髓前根軸突變細(xì)，軸突外周細(xì)胞腫脹。腦干運(yùn)動神經(jīng)核變性，以面神經(jīng)、迷走神經(jīng)、舌下神經(jīng)多見。肌肉病理檢查見下述輔助檢查部分。
脊髓性肌萎縮的癥狀
1.SMA-Ⅰ型 亦稱Werdnig-Hoffmann病。約1/3病例在宮內(nèi)發(fā)病，其母親可注意到胎動變?nèi)?。半?shù)在出生1個月內(nèi)起病，幾乎所有病例均在5個月內(nèi)發(fā)病。發(fā)病率約為1/10000出生嬰兒，男女發(fā)病相等。多于出生后不久即表現(xiàn)肌張力低下，肌無力以四肢近端肌群受累為主，軀干肌亦無力。患兒吸吮及吞咽力弱，哭聲低微，呼吸淺，可出現(xiàn)胸廓反常活動。翻身及抬頭困難。腱反射消失。觸診可發(fā)現(xiàn)四肢肌萎縮，但常被皮下脂肪掩蓋。眼球運(yùn)動正常。括約肌功能正常。可見舌肌萎縮和束顫。10%病例可有關(guān)節(jié)畸形或攣縮。本型預(yù)后差。約95%死于出生后18個月。
2.SMA-Ⅱ型 發(fā)病較SMA-Ⅰ型稍遲，通常于1歲內(nèi)起病，極少于1～2歲起病。發(fā)病率與SMA-Ⅰ型相似。嬰兒早期生長正常，但6個月以后運(yùn)動發(fā)育遲緩，雖然能坐，但獨站及行走均未達(dá)到正常水平。1/3以上患兒不能行走。20%～40%患兒10歲以前仍具行走能力。多數(shù)病例表現(xiàn)嚴(yán)重肢體近端肌無力，下肢重于上肢，而呼吸肌、吞咽肌一般不受累。有1/3病例面肌受累。50%以上病例可見舌肌及其他肌肉纖顫。腱反射減弱或消失。本型具有相對良性的病程，多數(shù)可活到兒童期，個別活到成年。
3.SMA-Ⅲ型 又稱Kugelberg-Welander病。一般于幼兒期至青春期起病，而多數(shù)于5歲前起病。起病隱襲，表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體近端肌無力和萎縮。早期大腿及髖部肌無力較顯著，以致病孩行走呈鴨步，登梯困難，逐漸累及肩胛帶及上肢肌群。腦神經(jīng)支配的肌群通常未受累及，但可出現(xiàn)面肌、軟腭肌無力。眼外肌正常。約1/4病例伴發(fā)腓腸肌假性肥大，此幾乎均見于男性患者。半數(shù)患者早期可見肌束顫動。弓形足亦可見到。腱反射減弱或消失。感覺正常。本型預(yù)后良好，尤其是女性患者。生存期通常能達(dá)到成年，許多患者能有正常壽命。表現(xiàn)較嚴(yán)重病例往往為男性患者。本型血清CPK可有不同程度增高。EMG除呈神經(jīng)源性改變外尚可與肌源性損害混雜存在，因此須注意與肌營養(yǎng)不良癥鑒別。
4.SMA-Ⅳ型 統(tǒng)稱成年型SMA。發(fā)病年齡為15～60歲，多見于35歲左右。起病和進(jìn)展均較隱襲，但亦有呈進(jìn)行性加重或相對靜止的病例報道。本型預(yù)后相對良好，行走能力常可保持終生。發(fā)病率小于0.5/10萬。本型中約1/3病例呈常染色體顯性遺傳，表現(xiàn)為近端肌無力，進(jìn)展速度稍快，約5年后喪失跑步能力。尚有常染色體隱性遺傳類型，則一般表現(xiàn)更加良性病程。另一種類型為X-連鎖隱性遺傳，又稱脊髓腦干型SMA(Kennedy病)，其發(fā)病年齡不等，但常于40歲前發(fā)病。早期表現(xiàn)痛性肌痙攣，可先于肌無力前數(shù)年出現(xiàn)。近端肌無力常從下肢開始，逐漸波及肩胛帶肌、面肌及延髓支配諸肌。下面肌及舌肌可見束顫。數(shù)年后可出現(xiàn)吞咽困難及吶吃。約50%病例合并一些內(nèi)分泌功能障礙，表現(xiàn)男性乳房女性化及原發(fā)性睪丸病變。
5.其他類型SMA
(1)遠(yuǎn)端型SMA：本型約占SMA的10%，為常染色體顯性或隱性遺傳形式。前者于20歲前發(fā)病，后者稍遲，且癥狀較輕。多數(shù)患者表現(xiàn)緩慢進(jìn)展的下肢遠(yuǎn)端肌無力和萎縮，脛骨前肌和腓骨肌群尤易受累。弓形足和脊柱側(cè)彎亦較常見。約半數(shù)病例上肢遠(yuǎn)端遲早也會受累，但程度較輕。無感覺障礙。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。
(2)慢性不對稱型SMA：本型于16～45歲起病，男性患者為女性患者的兩倍。表現(xiàn)一個或多個肢體不對稱性肌萎縮，而無錐體束或延髓受累。肌無力可以近端或遠(yuǎn)端為主，起病時相對局限于單個肢體。本型自然病程較長，甚至超過30年。
(3)肩胛腓型SMA：發(fā)病年齡30～40歲。表現(xiàn)肩胛帶肌及下肢遠(yuǎn)端肌(尤其是腓腸肌)明顯無力和萎縮。弓形足也較常見。
(4)單肢型SMA：日本和印度曾報道一些病例，其發(fā)病年齡各異，男性多見。起病相對較快，而后進(jìn)入非進(jìn)展期。由于局限性前角細(xì)胞受損，多表現(xiàn)單臂明顯肌萎縮。EMG顯示嚴(yán)格限制于單個肢體的異常。延髓肌及其他肌肉不受侵犯。日本文獻(xiàn)中稱青年型單肢SMA為平山(Hirayama)病。
(5)此外尚有延髓SMA并發(fā)耳聾(Viatetto-Vanlaere綜合征)、兒童延髓型SMA(Fazio-Londe綜合征)、眼咽型SMA、面肩肱型SMA、氨基已糖苷酯酶A缺陷等少見類型。
根據(jù)本病僅累及下運(yùn)動神經(jīng)元，四肢呈進(jìn)行性弛緩性癱瘓，近端重于遠(yuǎn)端，下肢重于上肢等臨床表現(xiàn)，結(jié)合頸椎或腰椎影像學(xué)未見與臨床相一致的表現(xiàn)，以及肌電圖、肌肉病理檢查等特點，一般不難做出診斷。
如有陽性家族史則更支持診斷。基因檢測可為確立診斷提供可靠的證據(jù)。依據(jù)臨床特點、發(fā)病年齡、預(yù)后和遺傳方式等再做出分型診斷。
脊髓性肌萎縮的診斷
脊髓性肌萎縮的檢查化驗
1.血清CPK SMA-Ⅰ型血清CPK均為正常。Ⅱ型偶見增高，其CPK同工酶MB常有升高。Ⅲ型CPK水平常增高，有時可達(dá)到正常值10倍以上，且同工酶變化以MM為主;一般CPK常隨著肌肉損害的發(fā)展而增加，至晚期肌肉嚴(yán)重萎縮時，CPK水平才開始下降。
2.基因診斷 對于兒童型SMA，一般可通過PCR方法擴(kuò)增SMNt基因的7、8號外顯子并結(jié)合單鏈構(gòu)象多態(tài)分析(SSCP)或應(yīng)用：DraI、DdeI作SMNt基因7、8號外顯子酶切圖譜分析進(jìn)行診斷。
1.CT肌肉掃描 此有助于SMA與各型肌營養(yǎng)不良的鑒別。SMA呈現(xiàn)不完整輪廓的彌散性低密度改變，肌組織反射喪失;而肌營養(yǎng)不良則表現(xiàn)大量低密度損害，全部肌肉均受累。一般假性肥大在SMA患者中很少見。
2.電生理檢查 EMG可反映4種主要類型SMA的嚴(yán)重程度和進(jìn)展情況。但其異常改變相似，包括纖顫電位和復(fù)合運(yùn)動單位動作電位(MUAPs)的波幅和時限增加以及干擾相減少。在SMA-Ⅲ、Ⅳ型病例中，有時可見神經(jīng)源性和肌源性電位，混雜存在于同一肌肉。在CPK水平增高者肌源性MUAPs可更明顯。某些SMA-Ⅲ型病例，肌活檢呈神經(jīng)源性損害，而EMG卻表現(xiàn)肌源性損害，提示EMG與臨床特征可不一致。各型SMA均見纖顫電位及正銳波，但在SMA-Ⅰ型更明顯，見于所有患者，而SMA-Ⅲ型僅見60%。束顫電位在SMA-Ⅰ型約20%陽性，而Ⅲ型則有50%陽性。SMA-Ⅰ型的一個獨特表現(xiàn)，即在肢體放松時，可見到5～15 Hz的MUAPs自發(fā)性發(fā)放。隨意運(yùn)動時，各型SMA均見干擾相減少，尤其在SMA-Ⅰ型，僅呈單純相，這是運(yùn)動單位喪失的證據(jù)。在SMA-Ⅲ、Ⅳ型的較晚期病例，可見到類似于肌源性損害的低波幅多相電位，這與肌活檢提示的繼發(fā)性肌源性改變相符。
3.病理檢查 肌肉活檢對確診SMA具有重要意義。其病理表現(xiàn)特征是具有失神經(jīng)和神經(jīng)再支配現(xiàn)象。各型SMA亦有不同的肌肉病理特點：
(1)SMA-Ⅰ型：本型肌肉病理特征是存在著大群分布的圓形萎縮肌纖維，常累及整個肌束;亦見肥大纖維散在分布于萎縮纖維之中。兩型肌纖維均可受累，并呈不完全性同型肌群化。
(2)SMA-Ⅱ型：肌活檢病理形態(tài)類似SMA-Ⅰ，但大群萎縮肌纖維不那么常見，而同型肌群化現(xiàn)象更為突出。
(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多種表現(xiàn)。某些病例僅顯示輕微變化，如小群同型肌群化，少量萎縮纖維等，其形態(tài)大致正常。多數(shù)嚴(yán)重病例，肌活檢表現(xiàn)與病期相關(guān)。兒童早期以萎縮小纖維為主，可見同型肌群化。病程后期，以同型肌群化為主要特征，合并成群或成束小點狀萎縮肌纖維。本型肌纖維肥大改變十分突出，直徑可達(dá)100～150μm。常合并繼發(fā)性肌原損害，包括肌纖維撕裂、中央核改變、NADH染色見蟲蝕樣及指紋狀纖維、少量壞死和再生纖維、巨噬細(xì)胞浸潤以及間質(zhì)脂肪結(jié)締組織增生等。
(4)SMA-Ⅳ型：肌肉病理改變與SMA-Ⅲ型較相似。
脊髓性肌萎縮的鑒別診斷
一般在本病早期或不典型病例，應(yīng)注意與下列疾病鑒別：
1.新生兒型重癥肌無力 其母均為重癥肌無力患者，此與母親血液中抗Ach受體抗體通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)有關(guān)。一般于出生后即表現(xiàn)吸吮困難、哭聲無力、四肢運(yùn)動減少等癥狀。多數(shù)患兒于2～6周內(nèi)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，且用膽堿酯酶抑制劑治療有效。
2.先天性肌張力不全(Oppenheim病) 出生后出現(xiàn)肌張力低下，未見肌肉萎縮，肌電圖及肌肉活檢均無異常。
3.進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良 一般在SMA-Ⅱ、Ⅲ型患兒中需注意與Duchenne型或Becker型肌營養(yǎng)不良進(jìn)行鑒別。后者幾乎均有假性肥大征象，其血清CPK極高，特別在病程的早期階段，EMG和肌肉活檢均呈肌源性損害，故一般鑒別并不困難。SMA-Ⅳ型易與肢帶型肌營養(yǎng)不良和多發(fā)性肌炎等混淆，但從臨床表現(xiàn)、血清酶學(xué)、EMG以及肌肉活檢等方面的特點分析，也不難區(qū)別。
不同類型SMA的癥狀體征可以是本病表現(xiàn)，也可以看作本病并發(fā)癥(參見上述臨床表現(xiàn))。另外，應(yīng)注意繼發(fā)的肺部感染、尿路感染、褥瘡等。
脊髓性肌萎縮的預(yù)防和治療方法
防止患兒出生是預(yù)防本病的最有效方法。新近國內(nèi)有學(xué)者聯(lián)合應(yīng)用PCR-SSCP、PCR-限制性酶切及連鎖分析法進(jìn)行SMA的產(chǎn)前基因診斷，其準(zhǔn)確率和成功率較高，值得進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。
脊髓性肌萎縮的西醫(yī)治療
(一)治療
目前尚無治療本病的特效方法。支持和對癥治療是本病的主要療法。應(yīng)加強(qiáng)營養(yǎng)，注意提高機(jī)體抵抗力，積極預(yù)防呼吸道感染?？膳浜?a href="/w/%E7%90%86%E7%96%97" title="理療">理療、針灸、按摩以及被動運(yùn)動等方法，進(jìn)行運(yùn)動功能鍛煉并防止肢體攣縮。近年來，國外曾有應(yīng)用神經(jīng)干細(xì)胞治療SMA的動物實驗報道，根據(jù)他們的觀察結(jié)果表明，移植的干細(xì)胞可移行至受損的神經(jīng)元區(qū)域，部分已分化為神經(jīng)元。下一步將逐步進(jìn)入臨床試驗，這將給本病的治療帶來新的希望。
(二)預(yù)后
本病多數(shù)預(yù)后不良。SMA-Ⅰ型預(yù)后最差，約95%死于出生后18個月。SMA-Ⅱ型具有相對良性的病程，多數(shù)可活到兒童期，個別活到成年。SMA-Ⅲ型預(yù)后良好，尤其是女性患者。生存期通常能達(dá)到成年，許多患者能有正常壽命。表現(xiàn)較嚴(yán)重病例往往為男性患者。SMA-Ⅳ型預(yù)后相對良好，行走能力?？杀３纸K生。慢性不對稱型SMA自然病程較長，甚至超過30年。
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