妊娠合并癲癇
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癲癇是一組反復發(fā)作的神經(jīng)元異常放電所致的暫時性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性疾病。妊娠婦女患有癲癇會影響到整個分娩的進程及胎兒的發(fā)育，而且妊娠也會加重癲癇。
目錄 |
妊娠合并癲癇的病因
(一)發(fā)病原因
癲癇發(fā)作可為腦部疾病或全身性疾病的臨床表現(xiàn)，即所謂癥狀性癲癇，也可為沒有這些疾病的所謂原發(fā)性癲癇或癲癇病。癲癇的發(fā)病原因主要如下：
1.顱腦外傷 顱腦外傷是青、壯年局限性癲癇的重要原因。外傷后發(fā)生癲癇的機會決定于損傷程度，硬腦膜貫通傷或傷后記憶喪失長達24h以上者，癲癇發(fā)生率達40%～50%，其發(fā)病多在外傷后2年內。
2.遺傳因素 遺傳因素可影響癲癇的易感性，失神、肌陣攣發(fā)作等原發(fā)性全身性發(fā)作具有明顯的癲癇家族史。至1994年已發(fā)現(xiàn)7個基因位點與癲癇發(fā)作有關，為常染色體顯性遺傳，外顯率達70%。
3.酒精及其他藥物所至的戒斷癥狀 長期酗酒或使用麻醉品者，戒斷時可出現(xiàn)癲癇發(fā)作，此為現(xiàn)在社會的新問題，詢問病史時應予注意。
4.腦部腫瘤或腦血管異常 孕婦出現(xiàn)首次發(fā)作的癲癇要除外腦部腫瘤和腦血管畸形，應予檢查CT或MRI。
5.急性全身性代謝紊亂或急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害 任何孕婦都可因急性全身性代謝紊亂或急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害而發(fā)生癲癇，如低鈣血癥、高鈣血癥、低鈉血癥、高鈉血癥、低血糖、高血糖、尿毒癥、肝性腦病等。
(二)發(fā)病機制
任何正常人都可因電或化學刺激而誘發(fā)癲癇發(fā)作，正常腦可能即具有產生發(fā)作的解剖-生理基礎，易受各種刺激而觸發(fā)。
癲癇發(fā)作的病理生理特征是由于多種誘因導致大腦局部或全部許多神經(jīng)元發(fā)生有節(jié)奏的、重復的、同步的神經(jīng)元放電。源于局部大腦的數(shù)秒鐘同步放電形成局限性發(fā)作;局部大腦的同步放電若擴散到全腦，或持續(xù)許多秒甚至數(shù)分鐘，則局限性發(fā)作可發(fā)展為全身性發(fā)作。有些源于具有廣泛網(wǎng)狀分支的丘腦皮質回路的同步放電，則可使異常放電迅速傳遍全部大腦，造成以驚厥起始的原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作。準確地對癲癇進行分類才能正確選擇抗驚厥藥物。
目前認為癲癇發(fā)作的異常腦電活動可能與以下因素有關：
1.腦內抑制因子γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)水平降低，削弱了對腦神經(jīng)元突觸的抑制。
2.興奮性突觸機制增強，特別是由N-甲基-D-天門冬氨酸鹽(N-methyl-D-asparate，MN-DA)受體介導的神經(jīng)突觸興奮性增強。
3.內源性神經(jīng)元暴發(fā)放電?？贵@厥藥物幾乎都作用于上述機制。
妊娠合并癲癇的癥狀
癲癇患者有多種發(fā)作類型，但每位癲癇患者可以只有一種發(fā)作類型，也可以有一種以上發(fā)作類型。單純部分性發(fā)作可以發(fā)展為復雜部分性發(fā)作或進而出現(xiàn)全面性強直-陣攣發(fā)作。因此，癇性發(fā)作與癲癇癥系兩種概念，癇性發(fā)作(seizure)為臨床表現(xiàn)，有一種或數(shù)種發(fā)作類型而且反復發(fā)作者即為癲癇癥(epilepsy)。癇性發(fā)作的國際分類是將多種發(fā)作的臨床表現(xiàn)集中在一個簡表內說明，有利于臨床診斷和治療，新的命名可說明疾病的定位，優(yōu)于過去的分類(“大發(fā)作”、“小發(fā)作”、“精神運動發(fā)作”以及“局限性發(fā)作”)。因為臨床上大多數(shù)癇性發(fā)作者是源于大腦皮質的局限部位，所表現(xiàn)的系列癥狀是由局灶性放電擴散至鄰近區(qū)域以至遠隔部位而引起的。
1.部分運動性發(fā)作 部分運動性發(fā)作指局部肢體的抽動，多見于一側口角、眼瞼、手指或足趾，也可涉及整個一側面部或一個肢體的遠端，有時表現(xiàn)為言語中斷，如果發(fā)作自一處開始后，按大腦皮質運動區(qū)的分布順序緩慢地移動，例如自一側拇指沿手指、腕部、肘部、肩部擴展，稱為杰克遜(Jackson)癲癇，病灶在對側運動區(qū)。如部分運動性發(fā)作后，遺留暫時性(數(shù)分至數(shù)日)局部肢體的癱瘓或無力，稱為Todd癱瘓。如局部抽搐持續(xù)數(shù)小時或數(shù)日，則稱為持續(xù)性部分性癲癇，病灶在運動區(qū)。
2.失神發(fā)作 失神發(fā)作者在腦電圖上呈規(guī)律和對稱的3周/s棘慢波組合，意識短暫中斷，3～15s，無先兆和局部癥狀，發(fā)作和休止均突然，每天可發(fā)作數(shù)次至數(shù)百次，病人停止當時的活動，呼之不應，兩眼瞪視不動，但可伴有眼瞼、眉或上肢的3次/s顫抖，或有簡單的自動性活動：如擦鼻、用手按面或咀嚼、吞咽，一般不會跌倒，手中持物可能墜落，事后立即清醒，繼續(xù)原先之活動，對發(fā)作無記憶。失神發(fā)作者罕有其他神經(jīng)科疾病，但40%～50%的病人偶有較易控制的全面性強直-陣攣發(fā)作。
3.強直-陣攣發(fā)作 全面性強直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizure，GTCS)在特發(fā)性癲癇中舊稱大發(fā)作，以意識喪失和全身抽搐為特征。發(fā)作可分為3期。
(1)強直期：所有的骨骼肌呈現(xiàn)持續(xù)性收縮。上瞼抬起，眼球上竄。喉部痙攣，發(fā)出叫聲?？诓肯葟姀埗笸婚]，可能咬破舌尖。頸部和軀干先屈曲而后反張。上肢自上舉、后旋，轉變?yōu)閮仁铡⑶靶?a href="/w/%E4%B8%8B%E8%82%A2" title="下肢">下肢自屈曲轉變?yōu)閺娏疑熘薄娭逼诔掷m(xù)10～20s后在肢端出現(xiàn)微細的震顫。
(2)陣攣期：待至震顫幅度增大并延及全身，成為間歇的痙攣，即進入陣攣期。每次痙攣都繼有短促的肌張力松弛。陣攣頻率逐漸減慢，松弛期逐漸延長。本期持續(xù)0.5～1min。最后1次強烈痙攣后，抽搐突然終止。在以上兩期中，出現(xiàn)心率增快，血壓升高，汗、唾液和支氣管分泌增多，瞳孔散大等自主神經(jīng)征象。呼吸暫時中斷，皮膚自蒼白轉為發(fā)紺。瞳孔對光反射和深、淺反射消失。
(3)驚厥后期：陣攣期以后，尚有短暫的強直痙攣，造成牙關緊閉和大小便失禁。呼吸首先恢復，口鼻噴出泡沫或血沫。心率、血壓、瞳孔等回至正常，肌張力松弛，意識逐漸蘇醒，自發(fā)作開始至意識恢復歷時5～10min。醒后感到頭痛、全身酸痛和疲乏，對抽搐全無記憶。不少患者意識障礙減輕后進入昏睡。個別患者在完全清醒前有自動癥或情感變化，如暴怒、驚恐等。在藥物不全控制下，發(fā)作的強度和時程可能減少。
癲癇的特征為突然發(fā)生的短暫運動、感覺、精神、自主神經(jīng)功能障礙，發(fā)作時常伴有意識喪失，孕前多有發(fā)作史，因此根據(jù)孕婦的病史、癥狀、體格檢查及相關的輔助檢查不難作出診斷。
妊娠合并癲癇的診斷
妊娠合并癲癇的檢查化驗
相關疾病的檢測：通過尿蛋白、血電解質、血糖及肝腎功能測定、腦脊液檢查等，可協(xié)助診斷和鑒別診斷有關的疾病。
腦電圖檢查(electroencephalogram，EEG)：有助于確診及分辨類型，且為無創(chuàng)傷性檢查。原發(fā)性癲癇的GTCS時，EEG在強直期呈低電壓快活動，逐漸轉為較慢、較高的尖波，在陣攣期肌收縮時為爆發(fā)波，肌舒張時為慢波。發(fā)作間歇期EEG可正常，也可為對稱性同步化棘-慢復合波。目前認為，在發(fā)作間歇期，通過睡眠時描記、深呼吸、節(jié)律性閃光或聲刺激等誘發(fā)試驗，診斷陽性率可達80%～85%;但10%正常人也可出現(xiàn)節(jié)律異常，因此分析EEG時必須結合臨床。
妊娠合并癲癇的鑒別診斷
1.癔癥 發(fā)病與精神因素密切相關，發(fā)作時意識清楚，瞳孔正常，無尿失禁，而有夸張、做作、古怪等癥狀，發(fā)作可持續(xù)數(shù)小時，暗示治療有效，事后能憶起發(fā)作過程，發(fā)作后無后遺癥狀。
2.暈厥 體質虛弱、神經(jīng)血管功能不穩(wěn)定及恐懼等精神因素常常是發(fā)作的誘因。有全身乏力、不能站立及伴有意識喪失，但無抽搐。發(fā)作開始，病人常處于站立或坐位。發(fā)作前病人常有眩暈，周圍物件有搖動感，打呵欠，眼前出現(xiàn)暗點，視力模糊，出現(xiàn)耳鳴、惡心，有時嘔吐，面部呈蒼白或灰白色，出冷汗。由于發(fā)作緩慢，病人如能意識到而迅速躺下，?？煞乐拱l(fā)作。意識可不完全消失，意識喪失深度及持續(xù)時間不相同，幾秒、數(shù)分，甚至可達1/2h。發(fā)作后四肢冷、乏力。
3.子癇 有妊娠高血壓綜合征病史，抽搐多發(fā)生在妊娠晚期，有嚴重的高血壓、顏面和下肢重度浮腫及大量蛋白尿，多半未經(jīng)產前檢查及治療，易與癲癇發(fā)作鑒別。
4.低鈣血癥 抽搐可發(fā)生于任何孕期，以手足搐搦為主，血鈣低于正常或處于正常值低限。
5.腦血管疾病 抽搐伴有顱內壓增高的癥狀或定位性神經(jīng)癥狀與體征，頭顱MRI或CT掃描有助于鑒別診斷。
6.羊水栓塞 多發(fā)生于產程中或胎膜早破后，表現(xiàn)為突發(fā)性呼吸困難、干咳或尖叫、發(fā)紺、抽搐、抽搐時間短暫，繼而休克，多伴有產后出血和DIC。
7.Adams-Stokes(阿-斯)綜合征 發(fā)作時心電圖顯示二度房室傳導阻滯或嚴重的心律失常，不具有定位性神經(jīng)體征。
妊娠合并癲癇的并發(fā)癥
GTCS若在短期內頻繁發(fā)生，以至發(fā)作間歇期內意識持續(xù)昏迷者，稱為癲癇持續(xù)狀態(tài)，常伴有高熱、脫水、血白細胞增多和酸中毒。
妊娠合并癲癇的預防和治療方法
有家族史的女性懷孕前要注意，已經(jīng)確診為癲癇患者的要在醫(yī)生的指導下做好孕期的準備。
妊娠合并癲癇的西醫(yī)治療
(一)治療
1.孕前咨詢
(1)長期無發(fā)作者應將藥物減量至停用，病情仍穩(wěn)定者妊娠最理想。停藥階段要加強防護。
(2)仍有發(fā)作者，應與神經(jīng)科醫(yī)師協(xié)同調整藥量控制發(fā)作后再妊娠。用藥原則如下：
①盡可能用單一藥物。
②大發(fā)作者首選苯巴比妥作為長期用藥;小發(fā)作者可選用卡馬西平或撲米酮，無效時再考慮換用苯妥英(苯妥英鈉)或乙琥胺等。
④長期使用苯巴比妥或苯妥英(苯妥英鈉)應補充維生素D及葉酸。前者每天 400U，后者每天1mg。
⑤定期監(jiān)測血藥濃度，調整藥量以維持其有效水平;有些學者的經(jīng)驗是僅在標準藥量仍不能控制病情以及不能很好配合治療的患者中才進行監(jiān)測(坎寧安等，2002)。常用藥物劑量及有效血藥濃度。
2.孕期管理 除常規(guī)的孕期保健外，要注意以下問題：
(1)補充維生素D及葉酸。
(2)監(jiān)測胎兒發(fā)育：妊娠18～24周行B超篩查胎兒畸形，有條件者可行超聲心動檢查以排除先天心臟畸形;采用妊娠圖或隔期B超監(jiān)測胎兒生長發(fā)育;妊娠30～32周后，需否常規(guī)定期進行胎心監(jiān)護尚有不同意見，但若有宮內缺氧高危因素者則應及時進行監(jiān)護。
(3)抗癲癇藥物應用的注意事項：①說服并監(jiān)督患者按規(guī)定服藥;②不得任意變動原來的有效方案;③酌情監(jiān)測血藥濃度，能測定游離藥物的濃度更好，以維持最低有效劑量，預防發(fā)作;④早孕反應嚴重者采用緩釋膠囊于每晚投藥，有助于維持血藥濃度。
(4)長期服用苯巴比妥或苯妥英(苯妥英鈉)者可致胎、嬰兒體內維生素K依賴性的凝血因子缺乏。應于妊娠34周始給予維生素K110mg，1次/d，以防止新生兒出血。有些學者不采用此法，原因是維生素K是否可以通過胎盤尚不清楚，另外嬰兒出生后注射維生素K也同樣可以達到預防出血的目的(坎寧安等，2002)。
(5)癲癇大發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的處理：
①保持呼吸道通暢，防止吸入與外傷。
②原使用抗癲癇藥物者應取血測血藥濃度。
③藥物：A.首選地西泮(安定)10mg緩慢靜推，隔15～20min可重復應用，總量不超過30mg;B.連續(xù)發(fā)作時，還可加用苯妥英(苯妥英鈉)200～300mg加5%葡萄糖注射液20～40ml，緩慢靜脈推注，用量依血藥濃度而定，每分鐘注射不超過50mg，必要時30min后可再注射100mg。有心律不齊、低血壓或肺功能損害者要慎用。發(fā)作不止時還可用異戊巴比妥鈉300～500mg溶于注射用水10ml內，緩慢靜注，一旦出現(xiàn)呼吸抑制則應停止。上述處理仍不能控制時可采用副醛或全身麻醉。
妊娠期首次發(fā)作者，經(jīng)體格檢查、神經(jīng)系檢查、血生化檢測、腦電圖檢查、頭顱MRI或CT掃描等，檢查均無異常發(fā)現(xiàn)時，可以觀察，不必用抗癲癇藥物，因大都不再發(fā)作;當發(fā)作2次或以上者則應使用抗癲癇藥物，選單一藥物，由小劑量開始，逐漸增量直至控制發(fā)作，監(jiān)測血藥濃度有助于調整藥量，避免毒性作用。
④加強胎兒監(jiān)護。
⑤保持水電解質平衡。
⑥預防腦水腫：可用地塞米松首次10mg，以后5mg，每4～6小時1次，肌內或靜脈注射。
3.分娩的處理 該類患者應在有血液科的醫(yī)療單位分娩，分娩時有兒科醫(yī)師協(xié)同處理。
(2)產程中用藥：①孕期未用維生素K者，臨產后應給維生素K1 10mg肌內注射;②抗癲癇藥物宜經(jīng)靜脈或肌肉給予，產程長者應進行血藥濃度監(jiān)測。
(3)新生兒娩出后，留臍血測凝血酶原時間與活動度，并及時給予維生素K1 5mg，肌內注射。
(4)詳細檢查新生兒有無畸形。
4.產后處理 不可立即將藥物減量，應定時進行血藥濃度監(jiān)測，調整藥量。關于母乳喂養(yǎng)的問題，一致認為接受藥物治療的癲癇產婦可以進行母乳喂養(yǎng)，原因是藥物在乳汁中的含量遠低于母血中的濃度。避孕可以采用工具或節(jié)育器，由于抗癲癇藥物誘導肝P450酶的活性而加速了雌激素的代謝，使用低劑量口服避孕藥容易發(fā)生突破性出血及避孕失敗，如欲使用應選擇含炔雌醇50μg的口服避孕藥物。
5.新生兒的特殊問題
(1)新生兒凝血障礙：發(fā)生于生后24h內(有些發(fā)生于胎兒)，出血部位也不尋常，可見于胸腔或腹膜后，嚴重者致命;不同于一般的新生兒出血病，發(fā)生于出生后2～5天。因此產后24h內要嚴密觀察，以便及時發(fā)現(xiàn)出血情況，定時檢查凝血酶原時間有助于診斷。凝血酶原時間延長者還可重復注射維生素K1，發(fā)生出血時可以輸入新鮮冷凍血漿及凝血因子。
(2)藥物撤退綜合征：妊娠晚期使用巴比妥類藥物，劑量達60～120mg/d或使用撲米酮者，嬰兒對藥物常發(fā)生依賴。有20%左右的嬰兒于生后1周內表現(xiàn)興奮、不安靜、啼哭、震顫或入睡困難等，然并不抽搐，通過加強護理可以渡過此階段，多需要1周左右。
(3)長期隨訪：了解身體、精神及智力等的發(fā)育情況。
妊娠合并癲癇的護理
多數(shù)報道25%～45%的患者在孕期中發(fā)作頻度增加，5%～14%減少，其余無變化。孕前平均每月發(fā)作1次以上者，半數(shù)以上在孕期更難控制;平時發(fā)作稀少者，孕期發(fā)作頻度增加的機會不足25%。早年報道缺少發(fā)作控制程度與血藥濃度間的關系，因此未能揭示孕期發(fā)作頻度變化的原因，也沒找到有效的預測參數(shù)。
近年來，對抗癲癇藥物的血藥濃度監(jiān)測發(fā)現(xiàn)足月時血藥濃度較早孕期平均降低40%，有些病例的血藥濃度低于有效水平，可能為發(fā)作頻度增加的原因。血藥濃度下降的因素包括：①孕婦顧慮藥物對胎兒產生不良影響，而自動停服或減量;②早孕反應嚴重影響藥物的正常服用與吸收;③生理性血容量增加及胎兒胎盤循環(huán)的建立，藥物分布廣泛而被稀釋;④妊娠期胃腸道功能改變、肝代謝及腎排泄功能旺盛，干擾藥物吸收及加速藥物的清除;⑤合并應用葉酸、抗酸藥及抗組胺藥均可干擾藥物的吸收與代謝。另外，發(fā)作的閾值在妊娠期有所下降，睡眠狀況及過度換氣均可影響閾值。
妊娠期血漿蛋白濃度下降，游離藥物相應增多，藥物的活性又有相應增強的一面。
綜上所述，可見影響藥物作用的因素極為復雜，需要具體分析，游離藥物濃度的測定對調整藥量更有指導意義。
癲癇對妊娠的影響
(1)疾病對妊娠的影響：
①患癲癇的孕婦(含用藥治療者)有85%～90%的機會獲得正常嬰兒。妊娠期并發(fā)癥如自然流產、雙胎、低出生體重兒、早產或妊娠期高血壓疾病等的發(fā)生率與正常人群相似(Olafsson等，1998)，但也有不少報道表明癲癇孕婦的早產及妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為正常人群的2～3倍。
②胎兒缺氧性損傷見于癲癇大發(fā)作或持續(xù)狀態(tài)等長時間抽搐者。對其確切的了解還有待于設計周密的前瞻性研究。
③胎兒畸形：與正常人群相比，明顯畸形的風險增加了2.7倍，而平均出生體重及圍生兒死亡率并無差異(Olafsson等，1998)。癲癇患者的基因缺陷，在特定的環(huán)境因素作用下，在誘發(fā)癲癇的同時可能產生致畸作用，所謂胎兒苯妥英綜合征的某些典型表現(xiàn)，部分是來自患病母親的遺傳。
④子代癲癇：發(fā)生的機會既往報道約為1/30，取決于疾病的病因，特發(fā)性者的危險大于繼發(fā)性者，有報道父母一方患有特發(fā)性癲癇，子代發(fā)病的危險為2%～3%，雙方均為患者則幾率更高;也有不同的觀點，認為父系患者對子代的影響少。
(2)抗癲癇藥物對妊娠的影響：
①孕期合并癥：A.維生素D及葉酸缺乏，苯巴比妥及苯妥英(苯妥英鈉)能以誘導肝微粒體酶的活性，促使25-羥維生素D3轉化為無活性的24，25雙羥維生素D3，同時消耗輔酶葉酸，另外苯妥英(苯妥英鈉)還可干擾葉酸吸收。維生素D缺乏導致低鈣血癥、手足抽搐;葉酸缺乏與胎兒畸形有關，還可引起巨幼紅細胞貧血，然對此亦有不同意見。補充葉酸可進一步降低血藥濃度，但多數(shù)學者仍主張補充;B.卡馬西平可致胎兒生長受限的發(fā)生率增加;C.三甲雙酮增加自然流產率。
②致畸作用：胎兒畸形受藥物、遺傳及孕期合并癥等多種因素的影響。對抗癲癇藥物的致畸作用一直存在不同的看法，但多數(shù)報道表明妊娠期用藥者胎兒畸形的發(fā)生率為正常人群的2～3倍，最常見的畸形為唇裂、腭裂、先天性心臟病或小頭畸形等。A.藥物種類與致畸作用：三甲雙酮可以引起多發(fā)性畸形，且精神發(fā)育遲緩的發(fā)生率增高;丙戊酸鈉可增加顱面畸形、骨骼異常及神經(jīng)管畸形的發(fā)生率，因此在準備受孕前及妊娠期禁用。苯巴比妥、苯妥英(苯妥英鈉)及卡馬西平的致畸作用相對較輕，亦可引起小頭畸形、顱面畸形、肢體遠端發(fā)育不良及輕、中度精神發(fā)育遲緩等。B.藥物致畸的可能機制：苯巴比妥、苯妥英(苯妥英鈉)及卡馬西平產生類似的畸形，推測與其環(huán)氧化代謝過程有關，環(huán)氧化物中介可能是致畸的原因。
③圍生兒死亡率：為正常人群的2倍。主要原因一是嚴重胎兒畸形的發(fā)生率高;二是新生兒出血的發(fā)生率高。
④遠期影響：有資料表明低于中毒水平的抗癲癇藥物及短時間的發(fā)作不增加嬰兒低智商的危險;亦有研究表明，孕期暴露于藥物的嬰兒精神發(fā)育不良者占1.4%，稍高于對照組，但5.5歲時的智商卻明顯落后。
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