利奈唑胺
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斯沃（利奈唑胺片）
商品名:斯沃Zyvox
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藥品介紹
人工合成的唑烷酮類抗生素,2000年獲得美國FDA批準,用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染,包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。
利奈唑胺為細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質(zhì)的合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導致陽性細菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因對利奈唑胺均無影響，包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。
利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對厭氧菌亦具抗菌活性。有關(guān)利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382 株細菌中的甲氧西林敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌（Streptococcuspyogenes，一種A組茁溶血性鏈球菌）、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性，MIC50范圍為0.5～4毫克/升；對卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性，MIC50為4～16毫克/升?！ ?/p>
適應(yīng)癥
用于治療由特定微生物敏感株引起的下列感染：
1、耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括并發(fā)的菌血癥；
2、院內(nèi)獲得性肺炎(hap)，致病菌為金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎鏈球菌(包括多藥耐藥的菌株[mdrsp])。如果已證實或懷疑存在革蘭氏陰性致病菌感染，臨床上需要聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陰性菌的藥物；
3、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(ssti)，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化膿鏈球菌或無孔鏈球菌引起。尚無利奈唑胺用于治療褥瘡的研究。
只有當微生物實驗檢查顯示敏感性革蘭氏陽性菌感染時才應(yīng)該使用利奈唑胺治療復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染。如果已證實或懷疑同時存在革蘭氏陰性致病菌感染，在沒有其他有效治療措施時才使用利奈唑胺，還必須聯(lián)合應(yīng)用抗革蘭氏陰性菌的藥物；
4、非復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染，由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致；
5、社區(qū)獲得性肺炎(cap)及伴發(fā)的菌血癥，由肺炎鏈球菌(包括對多藥耐藥的菌株[mdrsp])，或由金黃色葡萄球菌(僅為甲氧西林敏感的菌珠)所致?！ ?/p>
用法用量
治療由革蘭氏陽性致病敏感菌引起的下列感染時的推薦劑量：
治療復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥、院內(nèi)獲得性肺炎，成人和青少年(12歲及12歲以上，下同)每12小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)600mg，兒童患者(剛出生至11歲，下同)每8小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)10mg/kg。連續(xù)治療10-14天。
治療萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染及伴發(fā)的菌血癥，成人和青少年每12小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)600mg，兒童患者每8小時靜注或口服(片劑或口服混懸劑)10mg/kg。連續(xù)治療14-28天。
治療單純性皮膚或皮膚軟組織感染，成人每12小時口服400mg，青少年每12小時口服600mg。兒童患者＜5歲，每8小時按10mg/kg口服；5-11歲，每12小時按10mg/kg口服。連續(xù)治療10-14天。
甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(mrsa)感染的成人患者，用利奈唑胺600mg每12小時一次進行治療。
所有的新生兒童患者應(yīng)按10mg/kg，每8小時一次，連續(xù)使用7天的方案給藥。大多數(shù)出生7天以內(nèi)的早產(chǎn)(＜34孕周)患兒較足月兒和其他嬰兒對利奈唑胺的系統(tǒng)清除率低，且全身藥物暴露量(auc)值大，因此初始劑量應(yīng)為10mg/kg每12小時給藥，當臨床效果不佳時，應(yīng)考慮按劑量為10mg/kg每8小時給藥
當從靜脈給藥轉(zhuǎn)換成口服給藥時無需調(diào)整劑量。對起始治療時應(yīng)用利奈唑胺注射液的患者，醫(yī)生可根據(jù)臨床狀況，予以利奈唑胺片劑或口服混懸液繼續(xù)治療。無論是靜脈給藥還是口服給藥，如果沒有完成整個治療過程，可能會降低治療效果，并且增加細菌耐藥發(fā)生的可能。
利奈唑胺靜脈注射液應(yīng)在30至120分鐘內(nèi)靜脈輸注。不能將此靜脈輸液袋串聯(lián)在其他靜脈給藥通路中。不可在此溶液中加入其他藥物。如果利奈唑胺靜脈注射需與其它藥物合并應(yīng)用，應(yīng)根據(jù)每種藥物的推薦劑量和給藥途徑分別應(yīng)用。利奈唑胺靜脈注射液與下列藥物通過y型接口聯(lián)合給藥時，可導致物理性質(zhì)不配伍：二性霉素b、鹽酸氯丙嗪、地西泮、噴他瞇異硫代硫酸鹽、紅霉素乳糖酸脂、苯妥英鈉和甲氯芐啶-磺胺甲基異惡唑。此外，利奈唑胺靜脈注射液與頭孢曲松鈉合用可致二者的化學性質(zhì)不配伍。
如果同一靜脈通路用于幾個藥物依次給藥，在應(yīng)用利奈唑胺靜脈注射液前及使用后，須輸注與利奈唑胺靜脈注射液和其它藥物可配伍的溶液。能與利奈唑胺靜脈注射液配伍的靜脈注射液有：5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格氏液。
利奈唑胺靜脈注射液為無色至淡褐色的澄明液體，隨著時間延長可加深，但不負面影響藥物的含量(在有效期內(nèi))。應(yīng)在靜脈給藥前目測是否有微粒物質(zhì)，用力擠壓輸液袋以檢查細微的滲漏。若發(fā)現(xiàn)問題則不能使用。
不良反應(yīng)
利奈唑胺最常見的不良事件為腹瀉、頭痛和惡心。其他不良事件有嘔吐、失眠、便秘、皮疹、頭暈、發(fā)熱、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味覺改變、舌變色、瘙癢。
利奈唑胺上市后見于報道的不良反應(yīng)有骨髓抑制(包括貧血、白細胞減少、各類血細胞減少和血小板減少)、周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)病(有的進展至失明)、乳酸性酸中毒。這些不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在用藥時間過長(超過28天)的患者中。利奈唑胺合用5-羥色胺類藥物(包括抗抑郁藥物如：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑[ssris])的患者中，有5-羥色胺綜合征的報道。
禁忌：本品禁用于已知對利奈唑胺或本品其他成份過敏的患者。(利奈唑胺注射液中的非活性成分有：枸櫞酸鈉、枸櫞酸、葡萄糖。利奈唑胺口服干混懸劑中含苯丙氨酸)
注意事項
1、為減少細菌對藥物耐藥的發(fā)生和保持利奈唑胺和其他抗菌藥物的療效，利奈唑胺應(yīng)僅用于確診或高度懷疑敏感菌所致感染的治療或預(yù)防。當獲悉細菌培養(yǎng)和藥物敏感性結(jié)果，應(yīng)當考慮選擇或調(diào)整抗菌治療。如缺乏這些資料，當?shù)氐?a href="/w/%E6%B5%81%E8%A1%8C%E7%97%85%E5%AD%A6" title="流行病學">流行病學和藥物敏感性狀況可能有利于經(jīng)驗性治療的選擇。利奈唑胺的適應(yīng)癥不包括革蘭氏陰性菌的治療，如果懷疑或確認感染了革蘭氏陰性菌，應(yīng)立即進行針對性的治療。
2、在抗菌藥物的分級管理中，利奈唑胺被列入特殊管理。在沒有確診或高度懷疑細菌感染的證據(jù)或沒有預(yù)防指征時，處方利奈唑胺可能不會給患者帶來益處，且有增加耐藥細菌產(chǎn)生的風險。
3、由于在治療導管相關(guān)性感染的嚴重病例的研究試驗中，利奈唑胺組的死亡率與對照組相當或更高，因此利奈唑胺沒有被批準用于導管相關(guān)性血流感染、導管接觸部位感染。
4、對使用利奈唑胺的患者應(yīng)每周進行全血細胞計數(shù)的檢查，尤其是用藥超過兩周，或以前有過骨髓抑制病史，或合并使用能誘導發(fā)生骨髓抑制的其他藥物，或患慢性感染既往或目前合并接受其他抗菌藥物治療的患者。對發(fā)生骨髓抑制或骨髓抑制發(fā)生惡化的患者應(yīng)考慮停用利奈唑胺。在已知病例中，停用利奈唑胺后血象指標可以上升并恢復(fù)到治療前的水平。
5、幾乎所有抗菌藥物包括利奈唑胺，均有偽膜性結(jié)腸炎的報道，嚴重程度可為輕度至威脅生命。因此對于使用任何抗菌藥物后出現(xiàn)腹瀉的病人，診斷時要考慮是否是偽膜性結(jié)腸炎。當確診為偽膜性結(jié)腸炎時，輕度的通常停藥即可痊愈。中度及重度患者，應(yīng)考慮給予補液，補充電解質(zhì)和蛋白質(zhì)，并給與臨床上對難辨梭菌有效的抗菌藥物治療。
6、如患者出現(xiàn)視力損害的癥狀時，如視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損，應(yīng)及時進行眼科檢查。對于所有長期(大于等于3個月)使用利奈唑胺的患者及報告有新視覺癥狀的患者，不論其接受利奈唑胺治療時間的長短，應(yīng)當進行視覺功能監(jiān)測。多數(shù)視神經(jīng)病變可于停藥后緩解，但周圍神經(jīng)病變并非如此。如發(fā)生周圍神經(jīng)病和視神經(jīng)病，應(yīng)進行用藥與潛在風險評價，以判斷是否繼續(xù)用藥。
7、使用利奈唑胺過程中，有乳酸性酸中毒的報道。患者在接受利奈唑胺治療時如發(fā)生反復(fù)惡心或嘔吐、有不明原因的酸中毒或低碳酸血癥，需要立即進行臨床檢查。
患者應(yīng)被告知如下信息：
1、利奈唑胺可與食物共用或分開服用。
2、如果患者有高血壓病史，應(yīng)告知醫(yī)師。
3、當使用利奈唑胺時，應(yīng)避免食用大量酪胺含量高的食物和飲料。每餐攝入的酪胺量應(yīng)低于100mg。酪胺含量高的食物包括那些通過儲存、發(fā)酵、鹽漬和煙熏來矯味而引起的蛋白質(zhì)變性，例如陳年乳酪(每盎司含0-15mg酪胺)、發(fā)酵過或風干的肉類(每盎司含0.1-8mg酪胺)、泡菜(每盎司含1mg酪胺)、醬油(每一茶匙含5mg酪胺)、生啤(每3盎司含1mg酪胺)、紅酒(每8盎司含0-6mg酪胺)。如果長期貯存或不適當?shù)睦洳?，任何一種富含蛋白質(zhì)的食物其酪胺含量均會增加。
4、如果患者正在服用含鹽酸偽麻黃堿或鹽酸苯丙醇胺的藥物，如抗感冒藥物和緩解充血的藥物，應(yīng)告知醫(yī)師。
5、如果患者正在使用5-羥色胺再攝取抑制劑或其他抗抑郁劑時，應(yīng)告知醫(yī)師。
6、苯酮尿：每5ml規(guī)格為100mg/5ml的利奈唑胺口服干混懸劑中含有20mg苯丙氨酸。其他利奈唑胺制劑不含苯丙氨酸。應(yīng)與你的醫(yī)師或藥師聯(lián)絡(luò)。
7、出現(xiàn)視覺改變時，應(yīng)當告知醫(yī)師。
應(yīng)當告知患者：抗菌藥物包括利奈唑胺應(yīng)僅用于細菌感染，不應(yīng)當用于治療病毒感染(如：感冒)。當用利奈唑胺治療細菌感染時，在治療過程的早期雖然患者通常會感覺好轉(zhuǎn)，仍應(yīng)當按照醫(yī)囑準確服藥。給藥的疏漏或沒有完成整個治療過程，可能會降低治療效果，并且增加細菌耐藥發(fā)生的可能以及將來不能被利奈唑胺或其他抗菌藥物治療的可能。
孕婦及哺乳期婦女用藥
利奈唑胺及其代謝產(chǎn)物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的藥物濃度與母體的血漿藥物濃度相似。利奈唑胺是否分泌至人類的乳汁中尚不明確。由于許多藥物都能隨人類的乳汁分泌，因此利奈唑胺應(yīng)慎用于哺乳期婦女。
尚未在妊娠婦女中進行充分的、有對照的臨床研究。只有潛在的益處超過對胎兒的潛在風險時，才建議妊娠婦女使用?！ ?/p>
兒童用藥
利奈唑胺用于治療兒童患者下列感染時的安全性和有效性已得到臨床研究證實：院內(nèi)感染的肺炎、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎、對萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染以及由對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起的非復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染。
在經(jīng)腦室腹膜分流術(shù)的兒童患者中得到的藥代動力學資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺后，腦脊液中的藥物濃度差異較大，且未能持續(xù)獲得或維持腦脊液的治療濃度。因此，不推薦利奈唑胺經(jīng)驗性用于兒童患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。
在有限的臨床經(jīng)驗中，6例兒童患者中的5例，其感染的革蘭氏陽性病原體的最低抑菌濃度為4μg/ml，經(jīng)利奈唑胺治療后臨床痊愈。然而，與成人相比，兒童患者的利奈唑胺清除率和全身藥物暴露量的變化范圍更寬。當兒童患者的臨床療效未達到最佳時，尤其是病原體的最低抑菌濃度為4μg/ml，在作療效評估時應(yīng)考慮其較低的全身暴露藥量、感染部位及其嚴重程度和以及潛在的病情。
在兒童患者中，利奈唑胺的最大血藥濃度(cmax)和分布體積(vss)與年齡無關(guān)，清除率與年齡相關(guān)。排除出生不到7天的早產(chǎn)兒，年齡最小的兒童組(出生7天至11歲)與成人相比，清除率最快，從而導致了單劑量給藥后較低的全身藥物暴露量(auc)和較短的半衰期。隨著兒童患者年齡的增加，利奈唑胺的清除率逐漸降低，青春期的兒童患者的清除率已與成年患者的相似。與成人相比，在所有不同年齡層的兒童患者中觀察到清除率與auc存在更大的個體差異。
新生兒至11歲的兒童患者每8小時給藥一次的日平均auc值與青少年和成人患者每12小時給藥一次的日平均auc值相似。因而11歲及小于11歲兒童患者的給藥劑量應(yīng)為10mg/kg，每8小時一次。12歲及其以上的兒童患者給藥劑量為600mg每12小時一次。
與足月的新生兒和較大的新生兒相比，大多數(shù)出生7天以內(nèi)的早產(chǎn)兒(＜34孕周)對利奈唑胺的系統(tǒng)清除率較低，且auc值較高。所以，早產(chǎn)兒的治療應(yīng)從10mg/kg，每12小時一次的初始劑量開始。對未取得最佳臨床療效的新生兒可考慮采用10mg/kg，每8小時一次的治療方案?！ ?/p>
老年人用藥
在ⅲ期對照研究中，未見65歲以上患者與年輕患者之間有安全性和有效性的差異?！ ?/p>
藥物相互作用
通過細胞色素酶p450代謝的藥物：在大鼠中，利奈唑胺不是細胞色素酶p450(cyp)的誘導劑。利奈唑胺既不能由人細胞色素酶p450代謝，也不能抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶(1a2,2c9；2c19,2d6,2e1和3a4)的活性。所以，預(yù)計利奈唑胺不會與由細胞色素酶p450誘導代謝的酶產(chǎn)生相互作用。與利奈唑胺聯(lián)合用藥，不會改變主要由cyp2c9進行代謝的(s)-華法林的藥代動力學性質(zhì)。如華法林、苯妥因等藥物，作為cyp2c9的底物，可與利奈唑胺聯(lián)合用藥而無須改變給藥方案。
氨曲南：當二者合用時，利奈唑胺與氨曲南的藥代動力學特性均未發(fā)生改變。
慶大霉素：當二者合用時，利奈唑胺與慶大霉素的藥代動力學特性均未發(fā)生改變。
單胺氧化酶抑制作用：利奈唑胺為可逆的、非選擇性的單胺氧化酶抑制劑。所以利奈唑胺與腎上腺素能(擬交感神經(jīng))或5-羥色胺類制劑有潛在的相互作用。
擬交感神經(jīng)藥物：當健康受試者同時接受利奈唑胺及超過100mg的酪胺時，可見明顯的加壓反應(yīng)。所以，使用利奈唑胺的患者應(yīng)避免食用酪胺含量高的食物和飲料(見“注意事項”)。
對血壓正常的健康志愿者給予利奈唑胺，可觀察到利奈唑胺能可逆性地增加偽麻黃堿(pse)、鹽酸苯丙醇胺(ppa)的加壓作用。利奈唑胺與ppa或rse聯(lián)用均能使血壓上升。在ppa或rse第二次給藥后的2-3小時，觀察到最高的血壓值；在達峰值后的2-3小時，血壓又回復(fù)到了基礎(chǔ)水平。ppa的研究結(jié)果與rse的研究結(jié)果相似。當利奈唑胺與ppa或rse聯(lián)用時，高于基礎(chǔ)收縮壓的平均最大增加值分別為32mmhg(范圍：20-52mmhg)和38mmhg(范圍：18-79mmhg)。未對高血壓患者進行類似的研究。
對5-羥色胺類藥物的作用：對健康志愿者進行了利奈唑胺與右美沙芬潛在藥物相互作用的研究。給與志愿者右美沙芬(二個劑量，每次mg，間隔4小時)，同時給予或不給予利奈唑胺。在接受右美沙芬和利奈唑胺的血壓正常的志愿者中未觀察到5-羥色胺綜合征的作用(意識模糊、極度興奮、不安、震顫、潮紅、發(fā)汗以及體溫升高)。但是，在臨床使用中有5-羥色胺綜合征的報道(見“不良反應(yīng)”)?！ ?/p>
藥物過量
用藥過量時，建議應(yīng)用支持療法以維持腎小球的濾過，血液透析能加速利奈唑胺的清除。在i期臨床研究中，給予利奈唑胺3小時后，通過3小時的血液透析，30%劑量的藥物被清除。尚無腹膜透析或血液濾過清除利奈唑胺的資料。當分別給予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺時，動物急性中毒的臨床癥狀為大鼠活動力下降和運動失調(diào)，狗出現(xiàn)嘔吐和顫抖?！ ?/p>
藥理毒理
利奈唑胺是細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，與細菌50s亞基上核糖體rna的23s位點結(jié)合，從而阻止形成70s始動復(fù)合物，前者為細菌轉(zhuǎn)譯過程中非常重要的組成部分。由于利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mrna與核糖體連接，從而抑制了細菌蛋白質(zhì)的合成。因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導細菌耐藥性的產(chǎn)生。研究表明，通常導致陽性細菌對作用于50s核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的基因?qū)芜虬窡o影響，包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。時間—殺菌曲線研究結(jié)果表明利奈唑胺為腸球菌和葡萄球菌的抑菌劑，為大多數(shù)鏈球菌菌株的殺菌劑。
體外試驗和臨床使用結(jié)果均表明利奈唑胺對以下微生物的大多數(shù)菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革蘭氏陽性致病菌，屎腸球菌(僅指耐萬古霉素的菌珠)，金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)，無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌(包括對多藥耐藥的菌株[mdrsp])，化膿性鏈球菌。
下列菌株中至少90%體外最低抑菌濃度(mic)低于或等于利奈唑胺的敏感范圍：需氧的和兼性的革蘭氏陽性致病菌、糞腸球菌(包括耐萬古霉素的菌珠)、屎腸球菌(萬古霉素敏感的菌珠)、表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林的菌珠)、嗜血葡萄球菌屬、草綠色鏈球菌屬、需氧的和兼性的革蘭氏陰性致病菌、多殺巴斯德菌。該數(shù)據(jù)僅為體外研究資料，其臨床意義尚不明確，尚未通過充分的及嚴格對照的臨床研究證實利奈唑胺臨床上用于治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性。
毒理研究在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似，表現(xiàn)為骨髓細胞減少血細胞生成減少、脾臟和肝臟的髓外血細胞生成減少，以及外周血紅細胞、白細胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴結(jié)和脾臟出現(xiàn)淋巴組織缺失。對骨髓抑制的作用與時間和劑量相關(guān)。上述作用劑量與一些人類受試者中觀察到的作用劑量相當。對血象和淋巴系統(tǒng)的作用雖然在某些研究的恢復(fù)期內(nèi)未能完全恢復(fù)，但是是可逆的。
遺傳毒性：利奈唑胺對基因突變試驗(ames細菌回復(fù)突變試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗)、體外非常規(guī)dna合成(uds)試驗、體外人淋巴細胞的染色體缺陷分析和小鼠的體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生殖力或生育行為。當對成年雄性大鼠以≧50mg/kg/天的劑量給藥時(根據(jù)auc推算，該劑量相當于或大于人類的給藥劑量)，能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行為。對生殖功能的可逆作用是通過改變精子的生成而介導的。受影響的精細胞包含形態(tài)和定向異常的線粒體并且是沒有活力的。觀察到的附睪中上皮細胞的肥大和增生與生殖力的降低有關(guān)。狗中未見相似的附睪變化。
在未成年雄性大鼠性發(fā)育的絕大部分時期給予利奈唑胺(50mg/kg/天,從出生的第7-36天；100mg/kg/天，從出生的37-55天，按平均的auc推算，相當于人類3個月至11歲的兒童給藥劑量的1.7倍)，發(fā)現(xiàn)可輕度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在對受孕和新生兒早期(相當于受孕第6天至產(chǎn)后第5天)、新生兒期(產(chǎn)后5至21天)、或未成年期(產(chǎn)后22至35天)的藥物暴露觀察中，未觀察到較短治療期對生育力的影響。大鼠在出生22天至35天給藥，觀察到可逆的精子活動力降低和精子形態(tài)的改變。
小鼠給予450mg/kg/天(以auc計算，相當于人類給藥劑量的6.5倍劑量給藥)，見著床胚胎的死亡率，包括總胎仔數(shù)減少，胎仔體重減少，增加肋軟骨融合的發(fā)生率。大鼠給予15和50mg/kg/天 (以auc計算，相當于人類給藥劑量的0.22倍至約等同于人用劑量)時，可觀察到對胎仔輕微的毒性。毒性作用包括：減少胎仔的重量，減少胸骨的骨化，后者常與胎仔體重減少相關(guān)。在50mg/kg/d組，還可見體重減少的輕微母體毒性。
在妊娠至哺乳期間給予雌性大鼠以50mg/kg/天(以auc計算，相當于人用劑量)，產(chǎn)后1-4天存活的幼仔數(shù)減少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟時交配，可見未著床胚胎數(shù)的增加?！ ?/p>
藥代動力學
吸收：口服給藥后，利奈唑胺吸收快速而完全。給藥后約1-2小時達到血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%。所以，利奈唑胺口服或靜脈給藥無需調(diào)整劑量。
利奈唑胺的給藥無須考慮進食的時間。當利奈唑胺與高脂食物同時服用時，達峰時間從1.5小時延遲到2.2小時，峰濃度約下降17%。然而總的暴露量指標auc0→∞的值在兩種情況下是相似的。
分布：動物與人的藥代動力學研究均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織。利奈唑胺的血漿蛋白結(jié)合率約為31%且有濃度依賴性。在健康志愿者中，穩(wěn)態(tài)時利奈唑胺的分布容積平均為40-50l。
在研究利奈唑胺多次給藥的i期臨床研究中，對有限例數(shù)健康受試者的多種體液中的利奈唑胺濃度進行了測定。利奈唑胺在唾液與血漿中的比率為1.2:1；在汗液與血漿中的比率為0.55:1。
代謝：利奈唑胺的主要代謝為嗎啉環(huán)的氧化，它可產(chǎn)生兩個無活性的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物：氨基乙氧基乙酸代謝物(a)和羥乙基氨基乙酸代謝物(b)。在體外，代謝產(chǎn)物b通過非酶介導的化學氧化機制形成。在大鼠中，利奈唑胺不是細胞色素酶p450(cyp)的誘導劑，并且在體外試驗中已證明利奈唑胺不通過人細胞色素酶p450代謝，也不抑制有臨床意義的人類細胞色素同工酶(1a2,2c9；2c19,2d6,2e1和3a4)的活性。
排泄：非腎臟清除率約占利奈唑胺總清除率的65%。穩(wěn)態(tài)時，約有30%藥物以利奈唑胺的形式、40%以代謝產(chǎn)物b的形式、10%以代謝產(chǎn)物a的形式隨尿排泄。利奈唑胺的腎臟清除率低(平均為40ml/分鐘)，提示有腎小管網(wǎng)的重吸收。事實上，糞便中無利奈唑胺，大約有6%和3%的藥物分別以代謝產(chǎn)物b和a的形式出現(xiàn)在糞便中。
隨著利奈唑胺劑量的增加，可觀察到利奈唑胺輕微的非線性清除，表現(xiàn)為在高濃度時利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低。然而，清除率的變化很小，不足以影響利奈唑胺的表觀消除半衰期。
特殊人群
老年人：在老年患者(≧65歲)中，利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)改變不甚明顯。所以，無需對老年患者作劑量調(diào)整。
兒童：在剛出生至17歲的兒童患者(含早產(chǎn)兒及足月出生的新生兒)、12-17歲的健康青少年以及出生后一周至12歲的兒童患者中進行的利奈唑胺單劑量靜脈給藥的藥代動力學研究表明：
利奈唑胺的cmax和分布容積(vss)在各年齡層的兒童患者中相似，與兒童患者的年齡無關(guān)。然而，利奈唑胺的清除率在各年齡層的兒童患者中有所不同。剔除出生不到一周的早產(chǎn)兒后，年齡最小的兒童組(即出生一周后至11歲)，其清除速率最快，導致與成人相比單劑量給藥后全身藥物暴露量(auc)降低和半衰期縮短。隨著兒童患者年齡的增加，利奈唑胺的清除率逐漸降低。青少年患者的清除率與成年人的相似。與成年人相比，清除率與全身藥物暴露量在所有不同年齡層的兒童患者中存在更大的個體差異。
新生兒至11歲的兒童患者每8小時給藥一次的日平均auc值與青少年和成年患者每12小時給藥一次的日平均auc值相似。因而，11歲及小于11歲兒童患者的給藥劑量應(yīng)為10mg/kg，每8小時一次。12歲及其以上的兒童患者給藥劑量為600mg每12小時一次。出生7天以內(nèi)的早產(chǎn)兒(＜34孕周)患者對利奈唑胺的系統(tǒng)清除率較低，且auc值較高。所以，給藥應(yīng)從10mg/kg，每12小時一次的初始劑量開始，療效不佳時可每8小時給藥一次。
性別：女性與男性相比，利奈唑胺分布容積較小。女性的血漿濃度高于男性，部分由體重差異引起?？诜o藥600mg后，女性的平均清除率約較男性低38%。然而，平均表觀清除速率常數(shù)和半衰期未見明顯的性別差異。因此，女性的藥物暴露量不會明顯地超過已知可耐受的水平。故無須針對性別進行劑量調(diào)整。
腎功能不全：不同程度的腎功能不全患者，其原形藥物利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)不發(fā)生改變。腎功能不全患者，兩種主要代謝產(chǎn)物可能產(chǎn)生蓄積，且蓄積隨腎功能不全的嚴重程度增加而增加。尚未在嚴重腎功能不全患者中對上述兩種代謝產(chǎn)物蓄積的臨床意義進行研究。無論腎功能如何，患者都能獲得相似的利奈唑胺血漿藥物濃度，因此無須對腎功能不全的患者調(diào)整劑量。由于缺乏對兩種主要代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積的臨床意義的認識，對腎功能不全患者應(yīng)權(quán)衡使用利奈唑胺與其代謝物蓄積潛在風險間的利弊。利奈唑胺及其兩種代謝產(chǎn)物都可通過透析清除。尚沒有腹膜透析影響利奈唑胺藥代動力學特性的資料。利奈唑胺給藥后3小時開始透析，在大約3小時的透析期內(nèi)約30%的藥物劑量可清除。因此，利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。
肝功能不全：對7位輕至中度肝功能不全患者(child-pugh分級a或b)的研究表明，利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)未見改變。根據(jù)現(xiàn)有的資料，無須對輕至中度肝功能不全患者調(diào)整劑量。尚未對肝功能嚴重不全的患者評價利奈唑胺的藥代動力學特征?！ ?/p>
貯藏
避光，密封，在15-30℃條件下保存。避免冷凍?！ ?/p>
規(guī)格
600mg*10片
有效期
暫定24個月。
參看
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