血液病學(xué)/再生障礙性貧血

 

二、慢性型　 

 

　　大多起病徐緩，主要的表現(xiàn)常常是倦怠無力、勞累后氣促、心悸、頭暈、面色蒼白。如有出血亦較輕微，內(nèi)臟出血較少見。感染、發(fā)熱一般較輕微，出現(xiàn)較晚，治療后較易控制。肝、脾淋巴結(jié)均不腫大，但晚期病例偶有脾臟輕度腫大，病程較長(zhǎng)，患者可以生存多年，病情逐漸好轉(zhuǎn)甚至接近痊愈。部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙孕汀?/div>

　再生障礙性貧血主要檢查 ：

　　一、血象

全血細(xì)胞減少為最主要的特點(diǎn)，但紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板的減少程度不等。且不一定同時(shí)出現(xiàn)，貧血屬正細(xì)胞正色性，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)大多低于正常，慢性病例有時(shí)可以輕度增高，但計(jì)算其絕對(duì)數(shù)則明顯減低(正常為25～100×109/L .2.5~1010萬/ul)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)大多減少，中性粒細(xì)胞減少，其顆?？梢詼p少但其堿性磷酸酶的陽(yáng)性率和積分均增高。淋巴細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)增高，但絕對(duì)數(shù)在重病例也是減少的，單核細(xì)胞也減少。血小板計(jì)數(shù)減少，故有出血時(shí)間延長(zhǎng)、血塊退縮不良，束臂試驗(yàn)陽(yáng)性。

二、骨髓象

急性病例的骨髓穿刺物中骨髓小粒很少，脂肪滴顯然增多，鏡下，骨髓增生減低或重度減低，有核細(xì)胞顯著減少，主要是粒及紅系細(xì)胞減少，巨核細(xì)胞減少或消失。淋巴細(xì)胞比例增多，非造血細(xì)胞如漿細(xì)胞、組織細(xì)胞和組織嗜鹼細(xì)胞增多。

在慢性病例如抽取到灶性增生部位的骨髓，可呈骨髓增生活躍，紅系和粒系細(xì)胞減少不一定很明顯，甚至可以增多，但巨核細(xì)胞仍減少，一般慢性病例應(yīng)該多部位骨髓穿刺，同時(shí)作骨髓活檢。

三、骨髓活檢

骨髓活檢病理切片上造血組織顯著減少，代替以脂肪組織，其間有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞分布在疏松的間質(zhì)中。

【診斷】

本病診斷主要根據(jù)臨床上有進(jìn)行性貧血，出血及易感染之表現(xiàn)；全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，并能除外引起上述血液或骨髓改變的其他疾病。診斷明確后注意尋找可能的發(fā)病因素。

1987年6月中華血液學(xué)會(huì)第四屆再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的再生障礙性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一、全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。

二、一般無脾腫大。

三、骨髓檢查顯示至少一部分增生減低或重度減低（如增生活躍，須有巨核細(xì)胞減少，骨髓小粒成分中應(yīng)見非造血細(xì)胞增多，有條件者應(yīng)作骨髓活檢）。

四、能除外其它引起全血細(xì)胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性紅血蛋白尿，骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血，急性造血功能停滯，骨髓纖維化，急性白血病，惡性組織細(xì)胞病等。

五、一般抗貧血藥物治療無效。

急性再生障礙性貧血（AcuteAplastic Anemia AAA）亦稱重型再生障礙性貧血—Ⅰ型（Severe Aplastic Anemia-Ⅰ,SAA-Ⅰ）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一、臨床

發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加劇，常伴嚴(yán)重感染，內(nèi)臟出血。

二、血象

除血紅蛋白下降速度快外，須具備以下三項(xiàng)之二項(xiàng)，①網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1％，絕對(duì)值＜0.015×1012/L(<1.5萬／ul)；②白細(xì)胞明顯減少，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109／L（＜500/ul）；③血小板＜20×109／L（＜1－2萬／ul）。

三、骨髓象

①多部位增生減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞增多，如增生活躍須有淋巴細(xì)胞增多；②骨髓小粒非造血細(xì)胞及脂肪細(xì)胞增多。

慢性再生障礙性貧血（ChronicAplastic Anemia CAA）診斷標(biāo)準(zhǔn)。

一、臨床

發(fā)病慢，貧血，感染、出血較輕。

二、血象

血紅蛋白下降速度較慢，網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板值較急性再生障礙性貧血為高。

三、骨髓象

①三系或兩系減少，至少一個(gè)部位增生不良，如增生良好，紅系中常有晚幼紅（炭核）比例增多、巨核細(xì)胞減少；②骨髓小粒脂肪細(xì)胞及非造血細(xì)胞增加。

四、病程中如病情惡化、臨床血象及骨髓象與急性再生障礙性貧血相同

稱重型再生障礙性貧血－Ⅱ型（Severe Aplastic Anemia-ⅡSAA-Ⅱ）。

【鑒別診斷】

本病臨床上需和下列有全血細(xì)胞減少的疾病鑒別：

一、急性非白血性白血病

起病急，常有貧血、出血及感染，多有肝、脾或淋巴結(jié)腫大、胸骨壓痛。白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，血片中很少或完全找不到原始或幼稚白細(xì)胞，但骨髓中原始（淋、?；騿魏耍┘?xì)胞明顯增多。

二、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

本病是由于紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的變異，對(duì)補(bǔ)體特別敏感而引起的一種獲得性慢性血管內(nèi)溶血。病史中睡眠時(shí)發(fā)作之血紅蛋白尿（尿呈葡萄酒色）。本病于病程中約有1/4-1/2的患者可并發(fā)再障，此時(shí)骨髓顯示增生減低伴全血細(xì)胞減少，臨床上稱為再生障礙性貧血－陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征。故兩者關(guān)系密切，診斷時(shí)必需除外陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。后者化驗(yàn)時(shí)除網(wǎng)織紅細(xì)胞增高外，有關(guān)溶血試驗(yàn)如酸化血清溶血試驗(yàn)、蔗糖溶血試驗(yàn)、尿中含鐵血黃素試驗(yàn)可呈陽(yáng)性，此外尚有中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶含量明顯降低，而再障卻增高。

三、骨髓增殖異常綜合征（MDS）

本病是一組病因不明的骨髓造血干細(xì)胞造血功能異常的血液病。其特征為外周血中一系或多系血細(xì)胞持續(xù)減少，一般抗貧血治療無效；骨髓增生活躍或明顯活躍；骨髓中紅、粒和巨核系均有形態(tài)異常、可見小巨核細(xì)胞；多見于老年；預(yù)后不良，其終末期多轉(zhuǎn)化為急性非淋巴細(xì)胞白血病，或嚴(yán)重貧血，出血或感染致死。

其中最難區(qū)別的是低增生的骨髓增生異常綜合征，本病紅系有巨幼樣變和環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞，粒系有Pelger-Huet核改變和Bull/-eye myelocyte，血小板機(jī)能異常，血小板數(shù)與出血不相稱，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有助于診斷。

四、惡性組織細(xì)胞病

本病有全血細(xì)胞減少，但往往伴①高熱；②肝、脾、淋巴結(jié)腫大；③骨髓檢查有異常組織細(xì)胞，與再障有別。

五、急性造血功能停滯

本病常在溶血性貧血、或正常骨髓伴有感染發(fā)燒的患者中發(fā)生。全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞可降至0％，骨髓紅細(xì)胞系減少，故類似再障。但在病程早期骨髓出現(xiàn)巨大原始紅細(xì)胞。本病是一種自限性疾病，預(yù)后良好，易與再障區(qū)別。

六、營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血

本病有營(yíng)養(yǎng)不良的歷史，有明顯的消化道癥狀，血象為大細(xì)胞性貧血，中性粒細(xì)胞核分葉過多，骨髓增生活躍，出現(xiàn)較多巨幼紅細(xì)胞，血清葉酸或維生素B12值減低，對(duì)葉酸或維生素B12治療效果良好。

七、脾功能亢進(jìn)

外周血全血細(xì)胞減少，但脾臟明顯腫大，骨髓增生活躍。

【治療】

一、防止與毒物接觸

在周圍環(huán)境中凡有可能引起骨髓損害的物質(zhì)均應(yīng)除去或避免接觸。禁用一切對(duì)骨髓抑制作用的藥物。

二、支持治療

（一）重視個(gè)人和周圍環(huán)境的清潔衛(wèi)生，保持皮膚清潔，用抗菌防腐肥皂和電剃刀，重視口腔衛(wèi)生、用軟牙刷和大便軟化劑。各種注射、穿刺均應(yīng)嚴(yán)格遵守無菌操作技術(shù)。白細(xì)胞計(jì)數(shù)特別低者（中性粒細(xì)胞＜500／mm3或＜0.5×109/L）宜予隔離。

（二）、控制感染　預(yù)防感染用Co-SMZ，可減低腸細(xì)菌感染和卡氏肺囊蟲肺炎的發(fā)生率?？刂聘腥究奢o以輸注粒細(xì)胞，主要的依靠是抗生素，應(yīng)盡早作細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏感試驗(yàn)，選用有效的抗生素。如發(fā)熱而引起感染的細(xì)菌尚未查明，可先采用大劑量廣譜抗生素如氨芐青霉素、慶大霉素及（或）先鋒霉素等。

（三）止血　腎上腺皮質(zhì)激素有減低毛細(xì)血管通透性的作用，對(duì)皮膚、口、鼻出血的止血作用較好，但如果用藥7－10天仍未見效，應(yīng)即停止繼續(xù)使用，以免招致或擴(kuò)散感染，在出血較嚴(yán)重尤其是內(nèi)臟出血時(shí)，最好給病人輸入濃縮的血小板。輸血小板，因同種異體致敏，效果很快減低，最后變?yōu)闊o效。若同時(shí)用治療劑量的丙種球蛋白輸注，可恢復(fù)血小板功能。如伴有嚴(yán)重子宮出血，可給丙酸睪丸酮，每日mg，肌注，于月經(jīng)來潮前10天開始，至月經(jīng)來潮時(shí)停用，嚴(yán)重鼻出血需局部填塞。

（四）輸血　輸血是治療中一個(gè)重要措施，但不應(yīng)濫用，輸血的主要適應(yīng)征是貧血較嚴(yán)重者。血紅蛋白在60g/L(6g/dl)以上者不宜輸血，多次輸血的危險(xiǎn)有①增加傳染病毒性肝炎的機(jī)會(huì)；②增加以后輸血反應(yīng)的機(jī)會(huì)；③增加對(duì)移植物HLA的免疫反應(yīng)；使以后如果需要骨髓移植時(shí)成功的機(jī)會(huì)減少；④許多次輸血后可發(fā)生含鐵血黃色素沉著癥，甚至血色病，造成肝和胰腺機(jī)能障礙。

三、刺激骨髓造血功能的藥物

多種藥物曾被用來刺激骨髓的造血功能，但大多無效。目前應(yīng)用最多的有雄激素。

（一）雄激素　雄性激素作用原理為：①可使促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生增多，促使正鐵血紅蛋白合成；②直接促使干細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期，提高祖細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞生成素的反應(yīng)，這類藥物對(duì)較輕的慢性病例療效較好，但對(duì)重型病例無效。丙酸睪丸酮，成人劑量為50－100mg肌注，每日一次。至少用藥4個(gè)月，緩解病例中血紅蛋白恢復(fù)較好，白細(xì)胞次之，血小板常不能接近正常。副作用有毛發(fā)增多、痤瘡、女性停經(jīng)、陰蒂肥大；聲音低啞、乳房縮小、男性性欲亢進(jìn)。臀部肌肉注射處，常發(fā)生硬塊。

羥甲雄酮（Oxymetholone）及氟羥甲雄酮（Fluoxymetholone）常用劑量為每日mg口服，康力龍（stanozolol），每日mg，分3次口服。這類藥物療效較高、可以口服和副作用稍輕。但對(duì)肝功能有損害，在治療中經(jīng)常要注意肝功能試驗(yàn)的結(jié)果。

（二）腎上腺皮質(zhì)激素　少數(shù)病人治療后貧血減輕，多數(shù)病人效果不明顯。但近年有人認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)激素可消除炎癥和滲出，從而改善骨髓微循環(huán)，同時(shí)抑制免疫反應(yīng)，有助于干細(xì)胞的生長(zhǎng)與發(fā)育。強(qiáng)的松每日－40mg，分三次口服。重型再障用甲基強(qiáng)的松龍（methylprednisone）成人每日g，三日為一療程。間隔適當(dāng)時(shí)間再用第二療程，據(jù)稱此療法有一定的療效。

（三）其他　左旋咪唑、硝酸士的寧、一葉秋堿、碳酸鋰、氯化鈷、胸腺素、莨菪類藥物，心得安、銅藍(lán)蛋白、胎肝輸注、全胚注射液等尚在試用中。

四、免疫抑制劑

豬－抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG），15mg/kg/d，加地塞米松5mg，靜脈緩滴，或同時(shí)強(qiáng)的松每日mg/kg，內(nèi)服，共5天，骨髓部分或完全恢復(fù)可達(dá)40－60％。ATG的副反應(yīng)有血清病、紅斑、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛、漿膜炎、血小板減少等。10％患者晚期可發(fā)生造血異常、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和白血病等。近年有試用環(huán)孢菌素A(CyclosporineCSA)者，對(duì)SAA有一定效果。

五、中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為本病屬于“內(nèi)傷血虛”或“虛勞亡血”。按中醫(yī)理論，腎主骨，骨生髓，故治療宜從補(bǔ)腎著手，進(jìn)行辨癥施治。

六、脾切除

一般地說，脾切除后不能改善骨髓的造血功能，但紅細(xì)胞破壞過多為貧血重要因素時(shí)，脾切除后，貧血?？蓽p輕，輸血次數(shù)減少。要慎重選擇病例，凡屬骨髓增生程度尚好，有溶血成分（輸血間隔突然縮短），用激素治療暫時(shí)有效或經(jīng)長(zhǎng)期治療未獲好轉(zhuǎn)者，可選用脾切療法。

七、骨髓移植

骨髓移植用于治療重型再障病人，最好在起病后不久，未經(jīng)輸血（未經(jīng)輸血者骨髓移植存活和可能治愈可達(dá)80％，如已接受多次輸血?jiǎng)t存活率下降至40－50％），尚未發(fā)生感染，年齡在30歲以下者，預(yù)處理用環(huán)磷酰胺，不行全身照射，以免間質(zhì)性肺炎和白內(nèi)障。用MTX和Cyclosporine預(yù)防移植抗宿主病（GVHD）。雙胞胎之間的骨髓移植，第一次不進(jìn)行預(yù)處理，如第一次失敗后，經(jīng)免疫抑制劑預(yù)處理后，行第二次骨髓移植，可獲得成功。

八、造血生長(zhǎng)因子

因?yàn)楣撬韫δ苋毕?，循環(huán)中促紅細(xì)胞生成素水平極度增高，故重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)本病治療的價(jià)值尚屬可疑。GM－CSF和IL－3對(duì)粒系和巨核細(xì)胞的祖細(xì)胞起作用，其使用也可能有價(jià)值,當(dāng)前臨床試用表明對(duì)再障的療效，至少是暫時(shí)的。

【預(yù)防】

一、防止濫用對(duì)造血系統(tǒng)有損害的藥物，特別是氯霉素、保泰松等一類藥物，必須使用時(shí)，加強(qiáng)觀察血象，及時(shí)采取適當(dāng)措施。

二、長(zhǎng)期接觸能引起本病的化學(xué)、物理因素的人員，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行防護(hù)措施，嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，防止有害的化學(xué)和放射性物質(zhì)污染周圍環(huán)境。

參看

• 再生障礙性貧血

缺鐵性貧血 | 營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血

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