骨髓纖維化
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骨髓纖維化（Myelofibrosis，MF）簡稱髓纖。是一種由于骨髓造血組織中膠
原增生，其纖維組織嚴(yán)重地影響造血功能所引起的一種骨髓增生性疾病，原發(fā)性髓纖又稱“骨髓硬化癥”、“原因不明的髓樣化生”。本病具有不同程度的骨髓纖維組織增生，以及主要發(fā)生在脾、其次在肝和淋巴結(jié)內(nèi)的髓外造血，典型的臨床表現(xiàn)為幼粒．幼紅細(xì)胞性貧血，并有較多的淚滴狀紅細(xì)胞，骨髓穿刺常出現(xiàn)干抽，脾常明顯腫大，并具有不同程度的骨質(zhì)硬化。
本病多數(shù)起病緩慢，早期可無任何癥狀，其后逐漸出現(xiàn)疲乏、盜汗、心慌、蒼白。氣短等虛弱癥狀及腹痛、腹塊、骨痛、黃疽等。本病多數(shù)進(jìn)展緩慢，病程1－30年不等，一般自然病程平均5-7年，部分可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性白血病">急性白血病。少數(shù)表現(xiàn)急性骨髓纖維化，其病程短且兇險(xiǎn)，多于一年內(nèi)死亡。
本病屬少見疾病，發(fā)病率約0.2／10萬／10萬人。發(fā)病年齡多在50－70歲間，也可見于嬰幼兒，男性略高于女性。發(fā)病與季節(jié)無明顯關(guān)系。
本病分原發(fā)性與繼發(fā)性兩大類，原發(fā)者病因未明，繼發(fā)者可見于慢性粒細(xì)胞白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤。骨結(jié)核、構(gòu)按病、骨髓炎以及苯、氟等化學(xué)物質(zhì)中毒。繼發(fā)性者均有明確的疾病所致，急性髓纖近年已歸人AML一隅的范疇，不屬于本節(jié)討論范疇，本書將重點(diǎn)介紹原發(fā)性慢性骨髓纖維化。
在祖國醫(yī)學(xué)經(jīng)典中，“骨髓纖維化”按其臨床表現(xiàn)基本屬于“積聚”、“虛勞”范疇。本病的發(fā)生主要與勞倦過度、七情內(nèi)傷、飲食失節(jié)、外感邪毒等因素有關(guān)。一般認(rèn)為其病機(jī)為勞倦過度、七情內(nèi)傷，飲食失節(jié)致臟腑功能失調(diào)，正氣虛衰，邪毒乘機(jī)侵襲，擾亂氣血，邪蘊(yùn)血瘀，或氣滯血行不暢而致血瘀，脾腎受損則水濕內(nèi)停，濕聚力痰，痰瘀互結(jié)，邪毒痰瘀阻于經(jīng)絡(luò)臟腑之間，留而不去，日久發(fā)為“積聚”；上述病因更傷臟腑。氣血、陰陽，且血瘀于內(nèi)，新血不生，脾腎益損，遂成“虛勞”、“血虛”。若先天脾腎不足，加之后天復(fù)感外邪則更易罹患本病。
骨髓纖維化屬于“虛勞血虛”、“瘦瘦積聚”范疇。臨床表現(xiàn)主要為面色少華，神疲乏力，自汗或盜汗、胸腹脹問，納食減退，肝脾腫大。我們認(rèn)為腎虛血瘀為其根本。補(bǔ)腎祛瘀治法應(yīng)為貫穿整個(gè)治療的根本大法。原發(fā)性骨髓纖維化，由于病因未明，目前尚無特異性治療，故應(yīng)在對(duì)癥、支持治療基礎(chǔ)上采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療為宜，充分發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢。如骨髓纖維化早期，僅表現(xiàn)脾腫大，輕度貧血而無明顯臨床癥狀時(shí)，可按辨證分型，單純用中藥治療，臨床一般分為氣滯血瘀，脾腎陽虛，氣血兩虛挾瘀等型。中藥既可改善臨床癥狀，又可通過益氣血、補(bǔ)肝腎，改善造血微環(huán)境，促進(jìn)造血功能的恢復(fù)?！ ?/p>
目錄 |
臨床表現(xiàn)
3.部分病人有骨關(guān)節(jié)疼痛、腎絞痛、發(fā)熱，左上腹不適、沉重壓迫感或疼痛；
4.肝脾腫大，以脾腫大顯著；
診斷依據(jù)
1.脾腫大及肝腫大；
2.貧血，外周血中可見幼稚紅細(xì)胞和幼稚粒細(xì)胞；
3.骨髓多次“干抽”或呈增生低下；
4.肝、脾、淋巴結(jié)病理檢查示有造血源；
5.骨髓活檢病理切片示膠元纖維或（及）網(wǎng)狀纖維明顯增生?！ ?/p>
治療原則
2.有溶血者可加用強(qiáng)的松；
3.白細(xì)胞高伴脾腫大顯著者可行小劑量化療，可選用馬利蘭、羥基脲、瘤可寧、阿糖胞甘等；
5.巨脾引起嚴(yán)重壓迫癥狀或脾梗塞，脾原性血小板減少癥明顯，頑固性溶血及門脈高壓癥者可考慮切脾?！ ?/p>
【病因】
尚未闡明，一些學(xué)者認(rèn)為骨髓纖維化是由于某種異常刺激使造血干細(xì)胞發(fā)生異常反應(yīng)，導(dǎo)致纖維組織增生，甚至新骨形成，骨髓造血組織受累最終導(dǎo)致造血功能衰竭。
【分型】
MF主要病理改為骨髓纖維化及脾、肝淋巴結(jié)的髓外造血。骨髓纖維化的發(fā)生是由中心逐向外周發(fā)展，先從脊柱、肋骨、骨盆及股骨、肱骨的近端骨骺開始，以后逐步蔓延至四肢骨骼遠(yuǎn)端。
1） 早期全血細(xì)胞增生伴輕度骨髓纖維化期骨髓細(xì)胞呈程度不一的增生。紅、粒、巨核細(xì)胞系均增生，以巨核細(xì)胞最明顯。脂肪空泡消失，網(wǎng)狀纖維增多，但尚不影響骨髓的正常結(jié)構(gòu)。造血細(xì)胞占70%以上，骨髓基質(zhì)以可溶性膠原蛋白增加為主。
2） 中期骨髓萎縮與纖維化期纖維組織增生突出，占骨髓的40%～60%，造血細(xì)胞占30%，巨核細(xì)胞仍增生。骨小梁增多，增粗，與骨髓相鄰部位有新骨形成。各個(gè)散在造血區(qū)域被由網(wǎng)狀纖維、膠原纖維、漿細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞形成的平行束狀或螺旋狀物質(zhì)分隔。
3） 晚期骨髓纖維化和骨質(zhì)硬化期 MF終末期。以骨質(zhì)的骨小梁增生為主，占骨髓的30%～40%。纖維及骨質(zhì)硬化組織均顯著增生，髓腔狹窄，除巨核細(xì)胞仍可見外，其他系造血細(xì)胞顯著減少。此期骨髓基質(zhì)成分中聚合蛋白為主，主要表現(xiàn)纖維連接蛋白，外連接蛋白和TENASCIN分布增加?！?/p>
【臨床表現(xiàn)】
其病大多隱匿，進(jìn)展緩慢。許多病人常于癥狀出現(xiàn)數(shù)月或數(shù)年后才確診。最多見的為疲乏、體重減輕及巨脾壓迫引起的各種癥狀。起初，全身情況尚好，逐漸出現(xiàn)脾增大、代謝亢進(jìn)、貧血加重的癥狀，晚期可有出血癥狀。其臨床表現(xiàn)主要有：
1） 脾、肝腫大脾大是最重要的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率幾乎100%。偶爾病人自己發(fā)現(xiàn)左上腹有一腫塊或體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)。有人認(rèn)為脾大程度與病程有關(guān)，脾肋下每1cm代表一年病程。由于脾大，常感覺腹部飽滿或沉重壓迫。脾觸之堅(jiān)實(shí)，一般無壓痛；但如脾增大太快，可因脾局部梗死而發(fā)生局部疼痛，甚至可以聽到摩擦音。
2） 全身性癥狀 中晚期病人大多有乏力、體重減輕、怕熱、多汗等癥狀。食欲一般或減退。晚期消瘦尤為明顯。
3） 貧血早期既有輕度貧血，隨血紅蛋白下降逐漸加重，晚期面色蒼白、疲乏、無力、體力活動(dòng)后氣促、心悸等癥狀較明顯。
4） 出血癥狀早期血小板計(jì)數(shù)增高或正常，無出血癥狀。晚期血小板減少，皮膚常出現(xiàn)紫癜或瘀斑，可有鼻衄。
5） 其他少數(shù)病人可有不明確的骨痛。很少數(shù)病人因血尿酸增高而發(fā)生繼發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
【診斷標(biāo)準(zhǔn)】
國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1、脾明顯腫大；
2、外周血可見幼稚細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，有數(shù)量不一的淚滴樣紅細(xì)胞，病程中可有紅細(xì)胞，有數(shù)量不一的淚滴樣紅細(xì)胞，病程中可有紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板增多和減少；
3、骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”；
4、脾、肝、淋巴結(jié)病理切片顯示纖維組織明顯增生。
診斷IMF須具備第五項(xiàng)再加其余4項(xiàng)中任何2項(xiàng)并能除外繼發(fā)性MF。
【常規(guī)治療】
由于骨髓纖維化發(fā)病隱襲，病情進(jìn)展緩慢，在疾病早期如癥狀不明顯,貧血和脾腫大均不嚴(yán)重時(shí)，一般無須特殊治療或?qū)ΠY治療。骨髓纖維化的治療要根據(jù)病情、病程不同而選擇。
1、雄性激素可以加速骨髓中紅細(xì)胞的成熟及釋放，使貧血減輕，一般需3個(gè)月以上常用藥物：
①康力龍2～4mg/次，每日3次，口服；
②達(dá)那唑0.2mg/次，每日3次；
③丙酸睪丸酮50～100mg/次，每日或隔日1次，肌肉注射。
2、腎上腺皮質(zhì)激素可抑制抗原抗體反應(yīng)，使脾內(nèi)的紅細(xì)胞破壞減少或抑制免疫復(fù)合 物激發(fā)的紅細(xì)胞的免疫性破壞，并可改善毛細(xì)血管的通透性。對(duì)合并溶血或出血的患者可以應(yīng)用，一般選用潑尼松40～60mg/日，2～3周后逐漸減量，可使出血癥狀減輕或輸血次數(shù)減少。
3、化療藥物對(duì)骨髓造血組織有抑制作用，適用于巨脾，白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)過高的病例。可選用馬利蘭2～4mg/日或羥基腺0.5～1.0/日。中藥可緩解化療出現(xiàn)的系列副作用。
【難點(diǎn)與對(duì)策】
難點(diǎn)之一：如何提高骨髓纖維化的診斷水平
典型的骨髓纖維化病例在診斷上并不困難。但針對(duì)臨床上髓纖早期，起病隱匿，癥狀不典型，尤其是白細(xì)胞不增高，脾臟腫大不明顯者，由于此為少見的疾病，一般醫(yī)院缺乏實(shí)驗(yàn)室檢查條件，且醫(yī)師也缺乏較多的經(jīng)驗(yàn)，此時(shí)對(duì)本病要作出明確的診斷就成了難題，如何盡快給予明確診斷，我們認(rèn)為為應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，熟悉該病的診斷要點(diǎn)，只要臨床提示多次骨穿干抽或稀釋，且骨質(zhì)堅(jiān)硬者，應(yīng)注意該病的可能性，要及時(shí)常規(guī)行骨髓活檢，以免延誤診斷、耽誤治療，造成直接不良后果。
難點(diǎn)之二：如何有的放矢
對(duì)于治療效果髓纖的治療過程長，療效顯示慢，并會(huì)出現(xiàn)一些副作用。診斷成立后，在眾多的治療方案中選擇出理想的方案是很重要的，難點(diǎn)在治療方案開始實(shí)行后， 短期內(nèi)不顯效 ，與根本無效或有較大副作用都在較長一段時(shí)間后才能發(fā)現(xiàn)。如何少走彎路，是病人能長期生存，并提高生存質(zhì)量是骨髓纖維化得到醫(yī)療的主要目的。中醫(yī)辨證論治，中成藥扶正固體，化瘀軟堅(jiān)以緩圖，飲食調(diào)理，精神調(diào)理，心理誘導(dǎo)治療，從而改進(jìn)造血功能，糾正貧血和出血，減輕脾腫大引起的壓迫癥狀，從長遠(yuǎn)角度維持病情的穩(wěn)定，以防其他變化，除急性骨髓纖維化外，不宜先使用雖有一定療效但副作用大的化療藥物，以免造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，影響長期生存的遠(yuǎn)期效果。
難點(diǎn)之三：如何緩解巨脾引發(fā)的癥狀
大多數(shù)髓纖患者病情進(jìn)一步發(fā)展，可因巨脾而誘發(fā)脾周圍炎，機(jī)械性腸梗阻，脾梗塞等而誘發(fā)脾區(qū)劇烈疼痛及發(fā)熱等癥狀，易并發(fā)食管或胃底靜脈曲張破裂出血，可危及生命。上述并發(fā)癥的處理是臨床治療的難點(diǎn)之一。此時(shí)采取中西醫(yī)結(jié)合救治，中醫(yī)內(nèi)外兼治有一定效果，從瘀、毒、氣滯等論治，可應(yīng)用活血破瘀、解毒軟堅(jiān)、理血順氣中藥內(nèi)服，及脾區(qū)外敷治療，有良好療效，在上述藥物基礎(chǔ)上可重用蟲類藥物等。
【研究進(jìn)展】
中華血液病研究學(xué)會(huì)報(bào)道活血化瘀中藥掃帚七、丹參對(duì)體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞的影響，觀察了細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，細(xì)胞存活率及分裂系數(shù)。
結(jié)果表明：掃帚七、丹參可使體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞發(fā)生顯著的形態(tài)學(xué)改變，并能抑制細(xì)胞的核分裂和增殖。另研究發(fā)現(xiàn)生長于太白山上的藥用植物“七仙草”系列，富含氨基酸和活性酶對(duì)于體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變有直接的促進(jìn)作用，并直接間接地參與了對(duì)纖維細(xì)胞的抑制和增殖。
【名醫(yī)論壇】
1） 原發(fā)性骨髓纖維化的發(fā)病機(jī)理精髓化生血液的造血作用，主要取決于腎的功能狀態(tài)，腎氣充足，骨充髓滿，精血旺盛，生化不息；腎氣不足,骨枯髓塞；腎陽虛，則功能衰微；腎陰虛，則精血旺盛，生化無源；腎氣不足，精虧血少。
2） 立方依據(jù)“腎藏精”、“腎主骨生髓”，腎精虧損則骨髓不充，髓虛則精血不能復(fù)生。
3） 活血化瘀藥的運(yùn)用原發(fā)性骨髓纖維化的早期患者無出血傾向時(shí)，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上視瘀血輕重不同程度酌情選用川芎、紅花、丹參、三棱、莪術(shù)、龜甲、鱉甲、水蛭等，待腹中積塊逐漸縮小，則逐漸減輕活血化瘀藥物藥量，勿再用峻烈活血之品。
【成功案例】
患者，男，46歲，干部。
國醫(yī)病案號(hào)8901402
患者1989年5月體檢發(fā)現(xiàn)肝、脾腫大，血紅蛋白102g/L，白細(xì)胞4.2×109/L，中性0.62,淋巴0.35，單核0.02，幼稚細(xì)胞0.01，血小板132×109/L。于5月24日入我醫(yī)院進(jìn)一步診治。經(jīng)骨髓穿刺證實(shí)為原發(fā)性骨髓纖維化癥（慢性型）。經(jīng)用馬利蘭等治療，脾臟有所縮小，1個(gè)月后出院，停服馬利蘭，轉(zhuǎn)來本院門診部中醫(yī)治療。初診時(shí)見，面色暗黑，形體消瘦，精神倦怠，汗出較多， 時(shí)有脅腹脹痛，納谷不香，皮膚偶有出血點(diǎn)，舌質(zhì)淡胖，苔薄，脈沉細(xì)弦。肝肋下3CM，脾肋下6CM，質(zhì)中。
周圍血象示：血紅蛋白86g/L，白細(xì)胞4.8×109/L，中性0.64，淋巴0.36，血小板84×109/L，網(wǎng)織細(xì)胞0.03。
[辨證]氣虛血虧，脈絡(luò)瘀滯
[治法]益氣鍵脾，養(yǎng)血通絡(luò)。
[診斷]原發(fā)性骨髓纖維化
[方藥]康血寧VI+康血寧輔藥VIII（加減紅石耳、掃帚七等）本方加減服用3年左右，自覺精神明顯好轉(zhuǎn)，納谷增加，汗出減少，肝脾腫大改善不明顯，面色略有光澤，以后間歇服藥，至今仍堅(jiān)持工作，周圍血象基本在正常范圍。
【經(jīng)驗(yàn)與體會(huì)】
1） 骨髓纖維化屬于“虛勞血虛”、“癥瘕積聚”范疇。
補(bǔ)腎祛瘀治法應(yīng)為貫穿整個(gè)治療的根本大法。如骨髓纖維化早期，僅僅表現(xiàn)脾腫大，輕度貧血而無明顯臨床癥狀時(shí)，中藥即可改善臨床癥狀，又可通過益氣血、補(bǔ)肝腎，改善造血微環(huán)境，促進(jìn)造血功能的恢復(fù)。髓纖中期，由于病情進(jìn)展，貧血進(jìn)一步加重，或出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀，或有出血傾向，此時(shí)應(yīng)加強(qiáng)相應(yīng)措施，此期中醫(yī)認(rèn)為多屬虛實(shí)夾雜，除按中醫(yī)辨證分型服用中藥，髓纖晚期，出現(xiàn)腹水或巨脾，下肢浮腫者，中醫(yī)認(rèn)為屬本虛標(biāo)實(shí)之證，宜標(biāo)本兼治，益氣養(yǎng)血，滋補(bǔ)肝腎以治本，行氣利水以治標(biāo)。
2） 針對(duì)慢性髓纖虛勞的治療，在臨床上從氣從腎論治，辨證分型為氣陰虛型，氣陽虛型，氣陰陽俱虛型予以施治，以益氣生血，補(bǔ)腎生髓，化生精血，從而較好的糾正貧血。
3） 活血化瘀、破血軟堅(jiān)法在髓纖治療中的應(yīng)用，依據(jù)“祛瘀生新”，在上述中醫(yī)辨治的基礎(chǔ)上，加用活血化瘀藥味，常用太白米、桃兒七、丹參、三七等，以化瘀生新，滋生陰血；慢性髓纖患者常常伴有積聚痞塊，乃毒蘊(yùn)血瘀，搏結(jié)脅下而致,施以破血解毒,軟堅(jiān)散結(jié)治療， ，軟堅(jiān)散結(jié)治療，效果頗佳?！ ?/p>
參考
| 血液 |
|---|
| 白血病 和 白血球 |
| 淋巴系統(tǒng): 淋巴性白血病 (急性, 慢性) | 淋巴瘤 (霍奇金淋巴瘤, 非霍奇金淋巴瘤) | 淋巴增生 | 骨髓癌 (多發(fā)性骨髓癌, 質(zhì)漿細(xì)胞瘤) |
| 骨髓: 骨髓性白血病 (急性, 慢性) | 骨髓增殖性疾病 (原發(fā)性血小板增多癥, 紅血球增多癥) | 骨髓成形不良癥候群 | 骨髓纖維化 | 嗜中性白血球過低癥 |
| 紅血球 |
| 貧血 | 血色病 | 鐮狀細(xì)胞貧血 | 地中海貧血 | 溶血性貧血 | 再生不良性貧血 | 蠶豆癥 | 遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥 | 遺傳性橢圓形紅血球增多癥 | 其他血紅蛋白病 |
| 凝血因子和血小板 |
| 血栓形成 | 深靜脈血栓形成 | 肺栓塞 | 血友病 | 自發(fā)性血小板缺乏紫斑癥 | 血栓性血小板缺乏紫斑癥 | 彌散性血管內(nèi)凝血 |
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