血液病學(xué)/營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血
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巨幼細(xì)胞性貧血是由于葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障礙所致的一類貧血，此類貧血的共同特點(diǎn)是外周血呈大細(xì)胞性貧血，骨髓中出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞。
在我國，因葉酸缺乏所致的巨幼細(xì)胞性貧血，以山西、陜西、河南、山東等地比較多見，維生素B12缺乏所致者很少見，惡性貧血尤為罕見。
葉酸及維生素B12的代謝
葉酸及維生素B12的代謝要點(diǎn)見表5-2-6。
表5-2-6 葉酸及維生素B12的代謝
| 葉酸 | 維生素B12 | |
| 含量較豐富的食品 | 新鮮綠色蔬菜、水果、瓜、豆類、肉類、肝、腎、 | 肉類、肝、腎、心等內(nèi)臟、禽蛋、乳（蔬菜中極少） |
| 經(jīng)烹任后喪失 | 50－90％ | 10-30％ |
| 成人每日需要量 | 50－100ug | 2ug |
| 吸收部位 | 十二指腸及空腸 | 回腸（與內(nèi)因子結(jié)合后） |
| 體內(nèi)貯藏量 | 5-10mg | 2-5mg |
| 每日消耗量 | 50ug | 約2-5ug |
| 血清正常值 | 13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml) | 148－666pmol/L(200900pg/ml) |
蔬菜、水果和肉食是人體內(nèi)葉酸的來源，但是食物中很大部分葉酸可被烹煮破壞。人體每天的需要量估計(jì)至少50ug，但在妊娠、感染、發(fā)熱等代謝增高的情況下，需要量可比正常情況下高幾倍。葉酸的吸收部位在十二指腸及空腸上部，食物中的單谷氨酸和人工合成的葉酸都容易被吸收，但食物中的多谷氨酸葉酸聚合物必須經(jīng)酶水解成單谷氨葉酸后才能被吸收。在腸粘膜細(xì)胞內(nèi)葉酸經(jīng)過還原及甲基化后變成單谷氨甲基四氫葉酸，隨血循環(huán)輸送身體各組織，主要貯存于肝臟內(nèi)，全身的葉酸貯存量估計(jì)為5-10mg。由于每日消耗量比較大，如果飲食中完全不含葉酸，約4個(gè)月時(shí)間即可使體內(nèi)所貯藏的葉酸都消耗完。正常血清含量為13.62-45.4nmol/L(6-20ng/ml)。
人體不能合成維生素B12，腸道內(nèi)細(xì)菌雖能合成，但大部分合成于大腸，從糞便中排出，不能被吸收利用。因此人類維生素B12的來源完全依靠食物。動(dòng)物的肝、腎、心、肌肉等組織及禽蛋、乳及制品是維生素B12最豐富的來源，蔬菜中含量極少。維生素B12每天的需要量估計(jì)為2ug，食物在胃內(nèi)消化時(shí)，維生素B12被釋放出來，與胃體部壁細(xì)胞所分泌的內(nèi)因子（一種糖蛋白）結(jié)合，這可以防止維生素B12被破壞并促使其被回腸粘膜吸收。維生素B12被吸收時(shí)與轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ結(jié)合但以后與另一種糖蛋白轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅰ結(jié)合，隨血循環(huán)被輸送肝臟、骨髓及其他在增殖中的細(xì)胞。體內(nèi)維生素B12的總量估計(jì)為2-5mg，其中約一半貯存于肝臟中；由于每日消耗極少（2-5ug），故如果本來體內(nèi)貯存量是正常的，即使食物中長期缺乏維生素B12，估計(jì)也要經(jīng)過3-6年才能出現(xiàn)這種維生素缺乏的現(xiàn)象，正常血清量為148－666pmol/L(200-900ng/ml).
【病因及發(fā)病機(jī)理】
葉酸缺乏的原因有:①攝入不足,冬末春初蔬菜少的季節(jié)較多見,營養(yǎng)不良、偏食、食物烹煮過度是葉酸缺乏的主要原因；②吸收不良；例如乳糜瀉、熱帶口炎性腹瀉；③需要增加；例如妊娠（葉酸需要量增加5-10倍）、哺乳、嬰幼兒或慢性溶血性貧血、惡性腫瘤、骨髓增生性疾病等也是主要原因之一；④利用障礙；應(yīng)用影響葉酸代謝或吸收的藥物如氨甲喋呤、乙胺嘧啶、苯妥英鈉、異菸肼、環(huán)絲氨酸等。
維生素B12的缺乏幾乎都與胃腸道功能紊亂有關(guān)，因食物中缺乏維生素B12而發(fā)生者罕見，但在長期素食者中偶爾亦可發(fā)生。腸道功能紊亂引起維生素B12缺乏的機(jī)理可分為：①缺乏內(nèi)因子，例如惡性貧血、胃切除術(shù)后（全胃切除5-6年后發(fā)生巨幼貧，胃次全切除1％典型巨幼貧，5％中間型巨幼貧）；②腸吸收不足，例如廣泛回腸切除術(shù)后、節(jié)段性小腸炎、乳糜瀉、熱帶口炎性腹瀉等；③寄生蟲或細(xì)菌爭用維生素B12，例如短二葉裂頭絳蟲病、外科手術(shù)后的盲袢綜合征等。惡性貧血多見于北歐民族，絳蟲病所致的巨幼細(xì)胞性貧血過去多見于芬蘭，而這兩種原因引起的貧血在我國均極少見。
四氫葉酸和維生素B12都是DNA合成過程中重要的輔酶(圖5-2-4)。在DNA合成的途徑中脫氧尿嘧啶轉(zhuǎn)變成
圖5-2-4 葉酸與維生素B12代謝的相互關(guān)系及對DNA合成的作用
胸腺嘧啶，這一環(huán)節(jié)中所需的甲基由亞甲基四氫葉酸提供。因此，任何原因引起的葉酸缺乏都能影響上述生化過程，結(jié)果影響DNA的合成，從甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成四氫葉酸時(shí)，維生素B12在這一生化過程中起催化作用，使甲基四氧葉酸去甲基，不斷轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而促進(jìn)DNA的合成。因此，維生素B12缺乏時(shí)，從甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成四氫葉酸及亞甲基四氫葉酸的量減少，所以維生素B12缺乏所造成的結(jié)果與葉酸缺乏的結(jié)果相同，同樣會引起DNA合成障礙。如果DNA合成受阻滯，迅速分裂的胃腸道上皮，造血細(xì)胞、表皮，睪丸的生發(fā)上皮，均會發(fā)生巨幼變，當(dāng)人體內(nèi)維生素B12及葉酸缺乏時(shí)則DNA合成阻滯，使紅細(xì)胞發(fā)育周期中DNA合成期延長，每個(gè)細(xì)胞DNA含量正?；蛏栽黾樱?a href="/index.php?title=%E5%B9%BC%E7%BA%A2%E7%BB%86%E8%83%9E&action=edit&redlink=1" class="new" title="幼紅細(xì)胞（尚未撰寫）" rel="nofollow">幼紅細(xì)胞分裂遲緩，而胞漿內(nèi)RNA含量增加很多，后者的合成迅速超過前者，血紅蛋白合成不受阻滯。故出現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡之巨幼紅細(xì)胞特征，這種細(xì)胞大部分在骨髓內(nèi)未及成熟即被破壞一紅細(xì)胞無效生成。DNA的代謝阻滯對骨髓粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞的成熟亦起不良影響，無效粒細(xì)胞和血小板生成，故常見白細(xì)胞和血小板減少（出現(xiàn)巨型晚幼粒、巨桿核、巨核細(xì)胞分葉過多）；其它迅速增殖的細(xì)胞，如口腔、胃、小腸和子宮頸的上皮細(xì)胞、表現(xiàn)胞體增大。核不成熟及產(chǎn)生消化道癥狀，此外，維生素B12能促進(jìn)甲基丙二酰輔酶A（methylmalonylCOA）轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A（succinyl COA）。如果維生素B12缺乏，此反應(yīng)不能進(jìn)行，大量的丙?；?/a>COA（propiony COA）堆積（propionyl COA→methylmalonyCOA→succinyl COA），影響脂肪酸的正常合成，單鏈脂肪酸結(jié)合進(jìn)脂膜，影響神經(jīng)鞘膜的功能，這是維生素B12缺乏時(shí)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的原因。
一般起病緩慢，葉酸缺乏與維生素B12缺乏共同的表現(xiàn)為巨幼細(xì)胞性貧血和消化道癥狀，而維生素B12缺乏尤其是惡性貧血患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
一、巨幼細(xì)胞性貧血
貧血常較嚴(yán)重，主要有嗜眠、衰弱、乏力、疲倦、心悸、氣促、頭暈、眼花、耳鳴等一般性貧血的癥狀。部分病人可有輕度黃疸、皮膚由于蒼白伴有輕度黃疸，故呈特殊的檸檬黃色（蠟黃）。
二、消化道癥狀
厭食、消化不良、食后腹脹、腹瀉、嘔吐、便秘、舌炎、舌痛、舌乳頭萎縮、舌面光滑（鏡面舌）、舌質(zhì)絳紅如瘦牛肉樣（牛肉舌）等。
三、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀
典型的表現(xiàn)為足與手指感覺異常，麻刺感、麻木、伴有大體感覺障礙，最早的體征是第二趾位置感喪失，音叉震動(dòng)感消失。進(jìn)一步發(fā)展為痙攣性共濟(jì)失調(diào)，因脊髓側(cè)索和后索退行性變性改變所引起一稱為亞急性聯(lián)合變性。站立和行路不穩(wěn)、腱反射尤其膝腱及跟腱反射減弱、消失或亢進(jìn)、蹴趾反射（Babinski征）和其他錐體索體征陽性。除周圍神經(jīng)和脊髓外，維生素B12缺乏也影響大腦。嗜睡、味覺、嗅覺和視覺異常，癡呆、精神抑郁，妄想狂樣的精神分裂癥，最常見的異常是步態(tài)紊亂，精神癥狀發(fā)生較少。
一、血象
貧血為大細(xì)胞正色型，血片中紅細(xì)胞大小不勻，異形均很明顯，而以橢圓形的大紅細(xì)胞較多。紅細(xì)胞中可見到Cabot壞及Howell-Jolly小體。白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)大多輕度減少。中性粒細(xì)胞分葉過多，5葉以上＞5％，最多者可有16葉。這種現(xiàn)象并不表示細(xì)胞的衰老，而是胞核分裂異?；?a href="/w/%E6%9F%93%E8%89%B2%E8%B4%A8" title="染色質(zhì)">染色質(zhì)的異常，偶見巨幼紅細(xì)胞及幼粒細(xì)胞，說明可能在肝、脾有髓外造血。
二、骨髓象
骨髓細(xì)胞特別是紅系增生顯著，粒：紅比率降低，紅系細(xì)胞呈明顯的巨幼細(xì)胞特點(diǎn)：細(xì)胞體積增大，核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，疏松分散，形成一種特殊的間隙，胞漿之發(fā)育比胞核成熟，形成“核幼漿老”的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象可于特效藥物治療后24－96小時(shí)內(nèi)完全消失，粒細(xì)胞系統(tǒng)和巨核細(xì)胞系統(tǒng)中亦有類似的改變，出現(xiàn)巨型晚幼粒和巨型桿狀核粒細(xì)胞，巨型和分葉過多的巨核細(xì)胞，骨髓鐵增多，但于適當(dāng)治療后可減少。
三、胃液分析
胃液分泌量減少，游離鹽酸大多缺乏或顯著減少，注射組胺后少數(shù)葉酸缺乏病人可有少量游離鹽酸出現(xiàn)，惡性貧血患者的胃游離鹽酸常永遠(yuǎn)消失。
四、生化檢查
血清間接膽紅素常偏高或輕度超出正常范圍，尿膽元增高。血清乳酸脫氫酶、血清鐵和血清鐵蛋白增高。血清結(jié)合珠蛋白、尿酸和堿性磷酸酶均減低。血清葉酸低于6.81nmol/L(3ng/ml)，血清維生素B12低于74pmol/L(100pg/ml)。
五、亞胺甲基谷氨酸（formiminoglutamicacid FIGLU）
排泄試驗(yàn)，當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，F(xiàn)IGLU排泄增高。方法是給病人口服組氨酸15－20克，以后測尿中的FIGLU，正常人為9mg/24小時(shí)尿，如尿中FIGLU增加，表示體內(nèi)葉酸缺乏，因?yàn)榻M氨酸代謝過程中需要四氫葉酸，當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，大量的中間代謝產(chǎn)物FIGLU由尿中排出。
六、放射性維生素B12吸收試驗(yàn)（Schilling試驗(yàn)）：
第一部分，受試者口服放射性鈷（57Co或Co）標(biāo)記的維生素B122微克，同時(shí)肌肉注射維生素B121000微克，然后測定48小時(shí)內(nèi)尿的放射作用。維生素B12吸收正常者48小時(shí)內(nèi)能排出攝入放射性鈷的5-40％，維生素B12吸收有缺陷者，如惡性貧血、胃或回腸切除后、熱帶營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血，尿的放射作用不到5％，第二部分，如果吸收較差應(yīng)重復(fù)試驗(yàn)，在試驗(yàn)時(shí)加用內(nèi)因子與維生素B12同時(shí)口服，若排出量轉(zhuǎn)向正常則可將惡性貧血與熱帶營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血加以鑒別。
【診斷及鑒別診斷】
巨幼細(xì)胞性貧血診斷的主要依據(jù)是：①消化道癥狀；②典型的血象改變包括MCV＞95fI，卵圓形大紅細(xì)胞增多，明顯的大小不勻和異形，中性粒細(xì)胞分葉過多；③骨髓中出現(xiàn)較多典型的巨幼紅細(xì)胞等。巨幼細(xì)胞性貧血的診斷成立后必須進(jìn)一步明確是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏，根據(jù)病史，體征、某些實(shí)驗(yàn)室檢查及試驗(yàn)治療的結(jié)果加以綜合分析（表5-2-7）
表5-2-7 維生素B12和葉酸缺乏鑒別
| 維生素B12缺乏 | 葉酸缺乏 | |
| 病史 | 胃腸道手術(shù)后、胃腸道疾病 | 營養(yǎng)不良、偏食、妊娠、溶血性貧血等 |
| 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征 | 較多見、脊髓聯(lián)合變性 | 少見、末梢神經(jīng)炎 |
| 實(shí)驗(yàn)室檢查 | ||
| 血清葉酸值 | 正常 | <6.81nmol/L(3ng/ml) |
| 血清維生素B12值 | <74pmol/L(100pg/ml) | 正常 |
| B12吸收實(shí)驗(yàn) | 尿內(nèi)排出量減少 | 正常 |
| （Schilling試驗(yàn)第一分） | ||
| 治療性試驗(yàn) | ||
| 葉酸 | 無效 | 有效 |
| 維生素B12 | 有效 | 無效 |
試驗(yàn)治療在缺乏特異檢查的條件時(shí)，可以進(jìn)行試驗(yàn)治療，以判斷是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏。服用葉酸每天0.2mg或維生素B12每天1ug肌注，治療10天。觀察治療反應(yīng)，如網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白量增加，巨幼紅細(xì)胞消失，則為陽性反應(yīng)，提示為葉酸或維生素B12缺乏。因?yàn)?a href="/w/%E7%94%9F%E7%90%86" title="生理" class="mw-redirect">生理劑量的葉酸只對葉酸缺乏的病人有效，對維生素B12缺乏的病人則無作用。同樣，生理劑量的維生素B12亦只對維生素B12缺乏的病人有作用。
巨幼細(xì)胞性貧血應(yīng)與紅白血癥鑒別。紅白血病患者的骨髓中亦出現(xiàn)很多巨幼紅細(xì)胞，但常常還有多少不一的原粒細(xì)胞，巨幼紅細(xì)胞可有多核和特大型，血清葉酸或維生素B12均不減少。用葉酸或維生素B12治療亦無效。還應(yīng)與伴有骨髓巨幼樣變的其他情況，如白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性再障、溶血性貧血和遺傳性乳清酸尿等鑒別。
【治療】
一、去除或糾正致病原因。
二、一般治療
除嚴(yán)重貧血時(shí)可少量輸血外，一般不需要輸血，因葉酸或維生素B12治療開始后48－72小時(shí)即可生效。在嚴(yán)重巨幼貧病人開始治療階段，血鉀會有下降，要及時(shí)給予補(bǔ)充。增加營養(yǎng)。
三、葉酸缺乏
葉酸5mg口服，每日3次，也可用甲酰四氫葉酸3-6mg，每日一次肌注，一般于用藥開始后的第5－10天（8天）網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，2周后又降至正常，血紅蛋白每2周上升20－30g/L(2-3g/dl)，飲食增加，舌炎消失，至1－2月血象和骨髓象完全恢復(fù)正常。
大劑量葉酸對維生素B12缺乏的貧血和胃腸道癥狀亦部分有效，但不能減輕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，甚至可使之加重而造成嚴(yán)重的后果，如一時(shí)分不清葉酸缺乏或維生素B12缺乏，可二者同時(shí)并用。
葉酸缺乏的病人常同時(shí)伴有蛋白質(zhì)、其他維生素或鐵質(zhì)缺乏，在治療時(shí)亦應(yīng)注意補(bǔ)充。
四、維生素B12缺乏
用維生素B12治療，開始可每日肌肉注射100ug，2周后改為每周2次，連續(xù)給藥4周或待血象恢復(fù)正常后每月注射1次，作為維持治療。惡性貧血及全胃切除后的病人需長期（或終身）接受維持治療。網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，在治療后第4－10天。血紅蛋白1－2個(gè)月達(dá)正常。如果血象進(jìn)步開始很明顯，但以后進(jìn)步緩慢，應(yīng)考慮合并缺鐵性貧血，應(yīng)補(bǔ)充鐵劑。胃游離鹽酸的消失在惡性貧血病人常不能恢復(fù)正常。周圍神經(jīng)病可逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常,但脊髓損害卻不能逆轉(zhuǎn)。
【預(yù)防】
加強(qiáng)營養(yǎng)知識教育及改善營養(yǎng)狀況，鼓勵(lì)吃含維生素B12及葉酸較多的食物，避免偏食，改進(jìn)烹調(diào)習(xí)慣，嬰兒應(yīng)合理喂養(yǎng)，孕婦加強(qiáng)營養(yǎng)。
 再生障礙性貧血 | 溶血性貧血  |
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