小兒范科尼綜合征
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范科尼綜合征(Fanconi syndrome)，別名：小兒綜合征，小兒戴布二氏血虛，小兒凡科尼綜合征，小兒范科尼綜合癥，小兒范可尼血虛，小兒范可尼綜合征，小兒復(fù)合腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷癥。是由于近端腎小管對(duì)多種物質(zhì)再吸收障礙，氨基酸、葡萄糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽及其他物質(zhì)自尿中大量丟失，導(dǎo)致近端腎小管酸中毒、低鉀血癥、佝僂病、骨質(zhì)稀疏和生長發(fā)育遲滯等表現(xiàn)的一個(gè)綜合征。Fanconi綜合征(Fanconi syndrome)可分為先天性或獲得性，原發(fā)性或繼發(fā)性，完全性或不完全性幾類。臨床上較為罕見，起病緩慢，且多于青壯年出現(xiàn)癥狀，預(yù)后與治療早晚和對(duì)治療的反應(yīng)有關(guān)。
目錄 |
小兒范科尼綜合征的病因
本征可因多種遺傳性或獲得性疾病引起。年長兒多繼發(fā)于免疫性疾病、毒物或藥物中毒以及各種腎臟病。
導(dǎo)致本征的共同機(jī)制可能有二：一是腎小管膜的完整性改變致發(fā)生泄漏而不能有效地重吸收多種溶質(zhì);二是腎小管細(xì)胞內(nèi)代謝改變，不能產(chǎn)生足夠的能量以維持物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。這兩者有時(shí)不可截然分開，因?yàn)榫S持細(xì)胞間的完整性和保持小管上皮需要細(xì)胞內(nèi)的能量。
1.原發(fā)性(原因不明或無全身性疾病) 包括遺傳性常染色體顯性(AD)、常染色體隱性(AR)、X連鎖隱性(XLR)、散發(fā)性、特殊型(即刷狀緣缺失型)。原發(fā)性Fanconi 綜合征又分為：嬰兒型、成人型以及刷狀緣缺失型叁種類型。
2.繼發(fā)性(癥狀型) 又包括繼發(fā)于遺傳性疾病與繼發(fā)于后天獲得性疾病。前者包括：胱氨酸儲(chǔ)積病、酪氨酸血癥Ⅰ型、半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受、細(xì)胞色素C 氧化酶缺乏癥、Wilson 病、Lowe 綜合征、遺傳性成骨不全、Alport 綜合征、先天性腎病綜合征、維生素D 依賴性佝僂病等;后者包括：腎病綜合征、移植腎、急慢性間質(zhì)性腎炎、多發(fā)性骨髓瘤腎病、舍格倫綜合征、腎淀粉樣變性、重金屬中毒、藥物(過期四環(huán)素、氨基糖類抗生素、6-巰基嘌呤、順鉑等)引起的腎損害、低鉀性腎病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)以及腫瘤相關(guān)性腎病等。
幼兒兒童大多同遺傳有關(guān)，成人則多繼發(fā)于免疫病、金屬中毒或腎臟病。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 本病發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，有以下幾種可能：
(1)內(nèi)流缺陷：管腔內(nèi)向組織內(nèi)流減少，見于刷狀緣缺失型。
(2)細(xì)胞內(nèi)回漏到腎小管腔增加：如馬來酸中毒型。
(3)回流減少：通過基底側(cè)細(xì)胞膜回流減少，致細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)堆積;影響回吸收，如Fanconi-Bickel綜合征。
(4)灌注增加：從血液向細(xì)胞灌注增多，通具體胞緊密保持處反流管腔增多，如細(xì)胞色素氧化酶短少型。腎小管膜的輸送非常在病理組織學(xué)查抄中未見獨(dú)特點(diǎn)表現(xiàn)。有測(cè)驗(yàn)測(cè)驗(yàn)提示本征的細(xì)胞內(nèi)活性的轉(zhuǎn)運(yùn)功能不滿是由于磷酸鹽耗竭，引起細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸降解，因而發(fā)生消耗。本癥的病理心理學(xué)改變見圖。
2.病理與病理生理 隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，已認(rèn)識(shí)到FA的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，DNA損傷識(shí)別或修復(fù)缺陷是FA發(fā)生的關(guān)鍵，由于DNA的異常啟動(dòng)了相關(guān)的病理機(jī)制。
(1)DNA交聯(lián)修復(fù)缺陷：FA細(xì)胞對(duì)能產(chǎn)生鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)的雙功能交聯(lián)劑(如DEB、MMC、氮芥、環(huán)磷酰胺、順鉑等)敏感。DEB和MMC誘導(dǎo)的鏈內(nèi)交聯(lián)修復(fù)使DNA鏈切開，雙鏈DNA同時(shí)損傷則沒有可用的模板進(jìn)行修復(fù)，需通過非同源末端連接(NHEJ)修復(fù)。在FA細(xì)胞，非同源重組修復(fù)的保真性下降，導(dǎo)致細(xì)胞缺陷。相反，通過姊妹染色單體互換的同源重組在FA沒有缺陷。除了NHEJ異常，DNA損傷的識(shí)別也是受損的，使FA細(xì)胞在復(fù)制完成以后阻滯在G2期檢查點(diǎn)。
(2)FA細(xì)胞對(duì)氧的超敏性：一種理論認(rèn)為，F(xiàn)A細(xì)胞是被蓄積的氧自由基損傷的，這些氧自由基是由以下誘變劑產(chǎn)生的，如：高氧張力、γ-射線、誘裂劑和產(chǎn)生活性氫氧根的藥物。FA細(xì)胞紅細(xì)胞過氧化物歧化酶(SOD)的水平降低，而白細(xì)胞SOD的濃度正常。也有紅細(xì)胞SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶水平正常而谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶水平上升的報(bào)道。在FA，成纖維細(xì)胞SOD的水平正常，Mn-SOD、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化酶的濃度增加，因此有人提出氧化劑的作用可能限于造血系統(tǒng)。SOD或過氧化氫酶加入到FA的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中能減少斷裂的數(shù)量，其他的研究者發(fā)現(xiàn)SOD、過氧化氫酶或半胱氨酸可減少M(fèi)MC誘導(dǎo)的斷裂。在高氧張力的情況下培養(yǎng)淋巴細(xì)胞導(dǎo)致一些FA細(xì)胞的任意斷裂的數(shù)量增加，正常細(xì)胞和加入MMC后的所有FA細(xì)胞均沒有增加。Clarke等研究了FA細(xì)胞的凋亡，顯示在5%氧濃度時(shí)暴露在MMC中與正常細(xì)胞相同，當(dāng)20%氧濃度時(shí)則對(duì)MMC超敏，暗示對(duì)FA細(xì)胞的毒性作用是MMC產(chǎn)生的氧反應(yīng)產(chǎn)物(ROS)引起的，而不是DNA交聯(lián)形成。FA的氧敏感性涉及控制ROS過度產(chǎn)生的復(fù)雜系統(tǒng)或耐受氧誘導(dǎo)損害的能力，除線粒體外，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS很大程度上是由于細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，有研究表明FANCC蛋白與NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、FANCG蛋白與細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)之間相互作用，這兩種酶都產(chǎn)生R0S。低氧張力和抗氧化劑被用于改善生長和減少FA細(xì)胞任意或MMC誘導(dǎo)的染色體斷裂。
(3)細(xì)胞周期調(diào)控異常：FA細(xì)胞生長緩慢，G2期延長。對(duì)類人猿病毒40(SV40)或腺病毒12的轉(zhuǎn)換是敏感的并表達(dá)SV40T抗原。不管是任意的或誘變劑治療后，F(xiàn)A細(xì)胞的姊妹染色單體互換一般不增加。在體外交聯(lián)中FA細(xì)胞是低突變的，與正常細(xì)胞一樣，主要的突變是缺失而不是點(diǎn)突變。FA細(xì)胞在細(xì)胞周期調(diào)控中有缺陷，G2/M期轉(zhuǎn)換延遲，這進(jìn)一步增加了交聯(lián)劑或高氧濃度的暴露。G2/M檢查點(diǎn)與基因組的監(jiān)視和進(jìn)入有絲分裂前的損傷修復(fù)有關(guān)，F(xiàn)A細(xì)胞存在同源性重組增加和非同源性終末連接缺陷，F(xiàn)A細(xì)胞不能有效的修復(fù)DNA損傷，因而停滯在G2期。G2期阻滯能被細(xì)胞周期蛋白家族中的一種SPHAR的過度表達(dá)以及咖啡因矯正，后者活化了周期依賴性激酶cdc2和廢棄了一個(gè)G2的檢查點(diǎn)。
(4)細(xì)胞凋亡和端粒維持：許多研究顯示FA細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)異常，在一個(gè)研究中，4個(gè)FA淋巴細(xì)胞系加入MMC治療導(dǎo)致了凋亡增加，但其他的研究顯示FA細(xì)胞的自發(fā)凋亡增加，γ射線照射時(shí)凋亡減少，而加入MMC后凋亡沒有變化。凋亡的增加可能與FA細(xì)胞修復(fù)損傷的能力有關(guān)，也可能在凋亡途徑中，F(xiàn)A蛋白與其他蛋白相互作用的缺陷有關(guān)。FA細(xì)胞中可檢測(cè)到端?？s短加速，但在其他類型的AA和MDS中也存在。這可能是由于一個(gè)造血干細(xì)胞經(jīng)過多于正常的細(xì)胞分裂次數(shù)而產(chǎn)生成熟細(xì)胞之緣故。最近的研究顯示，除了端粒復(fù)制縮短，在FA細(xì)胞的端粒序列也有較高的斷裂發(fā)生，提示端粒維持缺陷。
(5)造血缺陷：FA的造血缺陷被證明在祖細(xì)胞水平。伴AA和不伴有AA的FA患者，從骨髓CFU-GM，CFU-E，BFU-E和血BFU-E來源的克隆均減少。大多數(shù)體外細(xì)胞培養(yǎng)的數(shù)據(jù)以及FA患者能通過BMT治愈，提示FA的再生障礙是多能干細(xì)胞的缺陷。造血組織是對(duì)放射和細(xì)胞毒性治療引起的DNA損傷最敏感的組織之一。其他的DNA修復(fù)障礙性疾病，如著色性干皮病或共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)增加，但沒有與FA同樣高的骨髓衰竭的發(fā)生率。提示FA蛋白在造血干細(xì)胞的維持中起了特別關(guān)鍵的作用，并且牽涉到FA途徑的不同功能的聯(lián)合。引起骨髓衰竭的造血干細(xì)胞的最初的衰退，可能是由于端粒維持缺陷及高凋亡率，隨后，在基因不穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，由于細(xì)胞因子信號(hào)環(huán)境的改變，選擇壓力促使突變克隆的產(chǎn)生，導(dǎo)致了MDS和AML。體內(nèi)及體外培養(yǎng)均觀察到FA患者細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常，血漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平增加，而干擾素-γ沒有增加。FA淋巴細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的白介素-6(IL-6)減少，加入IL-6可以修正MMC的細(xì)胞毒性?；颊叩牧馨图?xì)胞過度的產(chǎn)生TNF-α，加入IL-6減少TNF-α的過度產(chǎn)生，TNF-α抗體降低了對(duì)MMC的敏感性。SCF的產(chǎn)生正?；驕p低，而GM-CSF和G-CSF的產(chǎn)生無規(guī)律性，可減少或增高。
小兒范科尼綜合征的癥狀
本病根據(jù)再生障礙性貧血，生長遲緩、佝僂病、多尿及脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等相應(yīng)的臨床表現(xiàn);血生化檢查見低血鉀低血磷、低血鈉、低血氯性酸中毒、高AKP、低血尿酸、糖尿而血糖正常全氨基酸尿、尿pH低而尿氨和可滴定酸低;X線檢查有骨質(zhì)疏松、佝僂病表現(xiàn)，均有助于診斷，注意詢問家族史。應(yīng)注意原發(fā)病的診斷，如胱氨酸儲(chǔ)積病者，眼裂隙燈檢查可見角膜有胱氨酸結(jié)晶沉著，骨髓或血白細(xì)胞中胱氨酸含量增加并見到胱氨酸結(jié)晶，對(duì)本病確切診斷十分重要由于多種類型Fanconi綜合癥可通過特異性治療及對(duì)癥處理取得良好療效因此病因診斷尤為重要。
臨床表現(xiàn)多見發(fā)育遲緩，佝僂病。由于慢性代謝性酸中毒而軟弱、惡心、嘔吐，由于低鉀血癥而致肌無力、麻痹、腹脹、便秘、心音低鈍，由于腎濃縮功能差而煩渴、多尿甚而脫水。
1.原發(fā)性Fanconi綜合征 是一種常染色體隱性遺傳疾病，診斷時(shí)的平均年齡男性是6.5歲，女性是8歲。發(fā)病年齡范圍從出生到48歲。男女比例1.2∶1。發(fā)病無種族或地區(qū)差異，一家中可有兄弟姐妹多人發(fā)病。早期患者的診斷是在再生障礙性貧血(白血病或腫瘤)發(fā)生時(shí)做出的;最近認(rèn)為，患者的同胞有陽性的染色體斷裂或有特征性軀體異常，就診者即使沒有貧血也可以做出FA的診斷。FA為一綜合征，臨床表現(xiàn)主要包括3方面：骨髓衰竭、各種發(fā)育異常和腫瘤易感性增加。
(1)成人型Fanconi 綜合征：10～20 歲以后起病，有多種腎小管功能障礙，如全氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿、高血氯性酸中毒、低鉀血癥等。突出的癥狀是軟骨病，少數(shù)病例可有酮癥晚期可出現(xiàn)腎功能衰竭。
(2)嬰兒型Fanconi 綜合征：多于6～12 個(gè)月發(fā)病，多尿、煩渴、脫水、便秘、無力、拒食、發(fā)熱，生長發(fā)育遲緩腎性氨基酸尿，可有抗維生素D 佝僂病及嚴(yán)重營養(yǎng)不良現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)室檢查呈低血鉀、低血磷、低血鈣及堿性磷酸酶增高、高氯性代謝性酸中毒、尿中可滴定酸及NH4+可減少，尿糖微量或4～5g/d，血糖正常，急性起病者預(yù)后差，常死于尿毒癥。慢性起病者多于2 歲以后發(fā)病，癥狀較輕，突出表現(xiàn)為侏儒和(或)抗維生素D 佝僂病。
(3)特發(fā)性刷狀緣缺失型Fanconi 綜合征：1984 年Manz 等首次報(bào)道1 例小兒由于近曲小管刷狀緣完全缺失而引起Fanconi 綜合征，因?yàn)?a href="/w/%E8%91%A1%E8%90%84%E7%B3%96" title="葡萄糖">葡萄糖及各種氨基酸載運(yùn)系統(tǒng)完全喪失，故這些物質(zhì)的清除率近于腎小球?yàn)V過率。
(4)Alter分型：根據(jù)血液學(xué)特點(diǎn)，Alter等于1991年把FA分為6個(gè)臨床亞型： ①重型再生障礙性貧血，依賴輸血，雄激素無效或未接受雄激素治療。 ②重型再生障礙性貧血，依賴輸血，正接受雄激素治療，但療效不佳。 ③中、重度再生障礙性貧血，不依賴輸血，雄激素治療有效。 ④中、重度再生障礙性貧血，不依賴輸血，未接受雄激素治療或雄激素治療無效。 ⑤有骨髓衰竭的特征，如輕度貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少;大紅細(xì)胞，HbF增高。病情穩(wěn)定，不需輸血和雄激素治療。 ⑥血象正常，HbF正常或輕度異常，不需輸血和雄激素治療。
(5)anconi綜合征不是全部具備上述3個(gè)特征。 ①嬰兒型：也稱急性型，特點(diǎn)有： A.起病早，6～12個(gè)月發(fā)病。 B.常因煩渴、多飲、多尿、脫水、消瘦、嘔吐、便秘、無力而就診。 C.生長遲緩、發(fā)育障礙，出現(xiàn)抗維生素D佝僂病及營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松甚至骨折等表現(xiàn)。 D.腎性全氨基酸尿，但血漿氨基酸正常。 E.低血鉀，低血磷，堿性酸酶活性增高，高氯血癥性代謝性酸中毒，尿中可滴定酸及NH4 可減少，尿糖微量或增多，血糖正常。 F.預(yù)后較差，可死于尿毒癥性酸中毒或繼發(fā)感染。 ②幼兒型：起病較晚(2歲以后)，癥狀較嬰兒型輕，以抗維生素D佝僂病及生長遲緩為最突出表現(xiàn)。 ③成人型：特點(diǎn)有： A.10～20歲或更晚發(fā)病。 B.多種腎小管功能障礙;如糖尿、全氨基酸尿、高磷酸鹽尿、低血鉀、高氯酸中毒。 C.軟骨病往往是突出表現(xiàn)。 D.晚期可出現(xiàn)腎功能衰竭。
(6)血液學(xué)異常： FA最重要的臨床特征是血液學(xué)異常，F(xiàn)A是遺傳性骨髓衰竭綜合征最常見的類型，AA、MDS和AML在純合子的發(fā)生率都顯著增加。患者出生時(shí)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)是正常的，最早被檢測(cè)到的異常是大紅細(xì)胞癥，隨后出現(xiàn)血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。40歲以前出現(xiàn)血液學(xué)異常的概率是98%，最常見的血液學(xué)異常是血小板減少和全血細(xì)胞減少，與骨髓增生低下有關(guān)。53%的患者以全血細(xì)胞減少發(fā)病，38%的患者以血小板減少發(fā)病，隨訪20年后有84%的患者發(fā)展為全血細(xì)胞減少，少部分患者以貧血、中性粒細(xì)胞減少發(fā)病，部分患者發(fā)病時(shí)即為骨髓增生異常綜合征(MDS)或急性白血病(尤其是急性髓系白血病)。臨床上，F(xiàn)A患者有出血、蒼白和(或)反復(fù)感染。
(7)其他表現(xiàn)：身材矮小的FA患者28例檢測(cè)了生長激素(GH)水平，有22例GH缺乏，GH激素治療15例患者有12例長高，無一例患者造血改善，GH治療的患者中一例死于急性髓系白血病。最近報(bào)道44%的患者有GH缺乏，36%的患者有甲狀腺功能減低。重組GH在生長和造血中的作用還需要進(jìn)一步觀察，而且GH治療和白血病之間的可能聯(lián)系需要仔細(xì)探討。
2.繼發(fā)性Fanconi綜合征 因病因不同，表現(xiàn)有所不同。 本病根據(jù)再生障礙性貧血，生長遲緩、佝僂病、多尿及脫水、酸中毒、電解質(zhì)紊亂等相應(yīng)的臨床表現(xiàn);血生化檢查見低血鉀、低血磷、低血鈉、低血氯性酸中毒、高AKP、低血尿酸、糖尿而血糖正常，全氨基酸尿、尿pH低而尿氨和可滴定酸低;X線檢查有骨質(zhì)疏松、佝僂病表現(xiàn)，均有助于診斷，注意詢問家族史。應(yīng)注意原發(fā)病的診斷，如胱氨酸儲(chǔ)積病者，眼裂隙燈檢查可見角膜有胱氨酸結(jié)晶沉著，骨髓或血白細(xì)胞中胱氨酸含量增加并見到胱氨酸結(jié)晶，對(duì)本病確切診斷十分重要。由于多種類型Fanconi綜合征可通過特異性治療及對(duì)癥處理取得良好療效，因此病因診斷尤為重要。
(1) 胱氨酸儲(chǔ)積癥：本癥又稱Lignac-Fanconi 綜合征，系胱氨酸沉著于細(xì)胞溶酶體而表現(xiàn)為Fanconi 綜合征。正常人細(xì)胞內(nèi)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)蛋白降解的部位，細(xì)胞內(nèi)蛋白降解產(chǎn)生氨基酸通過溶酶體膜轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)輸入胞質(zhì)而被再利用。本病因溶酶體內(nèi)胱氨酸運(yùn)載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲(chǔ)積，從而破壞了溶酶體的完整性，并可使具有破壞性的溶酶體酶漏至細(xì)胞漿，影響了功能。本病與胱氨酸尿癥不同，后者是腎小管上皮轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸障礙，只引起胱氨酸尿，前者則引起許多器官細(xì)胞內(nèi)胱氨酸儲(chǔ)積，腎臟是主要受累器官之一。胱氨酸儲(chǔ)積病所引起的Fanconi 綜合征不同于其他原因所致Fanconi 綜合征，常以失鉀、脫水、多飲、滲透性利尿為突出表現(xiàn)。臨床上可分3 型：
(2) ①嬰兒型或腎病型：胱氨酸沉積于各種組織溶酶體內(nèi)，在白細(xì)胞內(nèi)可能比正常大80 倍，腎臟髓質(zhì)可能沉著近100 倍，因腎小管損傷出現(xiàn)各種癥狀，患兒多于6 個(gè)月左右開始發(fā)病，多尿、煩渴、便秘、多飲、嘔吐、拒食、消瘦、發(fā)育障礙，由于脫水有反復(fù)發(fā)熱，可發(fā)生維生素D 缺乏病及侏儒癥。由于角膜、結(jié)膜的胱氨酸沉著而畏光，眼底周圍色素脫失，可引起末梢視網(wǎng)膜病變。此外尚可表現(xiàn)為甲狀腺功能低下、糖尿病、脾大、腦水腫、肌病等。腎小管功能障礙表現(xiàn)為腎濃縮功能障礙、氫離子排泄功能障礙，而至尿液不能酸化至pH 5.5 以下，呈腎小管性酸中毒。
②兒童型或中間型：10 歲左右發(fā)病，進(jìn)展較慢，骨病不嚴(yán)重，無侏儒癥。組織胱氨酸含量遠(yuǎn)較嬰兒型為低，白細(xì)胞內(nèi)胱氨酸含量為正常的30 倍，也可表現(xiàn)為腎臟病變，甚至發(fā)展為尿毒癥，骨骼畸形、畏光、視網(wǎng)膜病變、胱氨酸引起的脾大也可產(chǎn)生。Fanconi 綜合征表現(xiàn)不明顯。
③成人型：無腎病表現(xiàn)，以其他器官功能障礙為主。成人型又可分為急性與慢性，前者與嬰兒型類似，后者與兒童型類似。
通過骨髓片、白細(xì)胞、直腸黏膜中的結(jié)晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結(jié)晶而診斷。嬰兒型因患兒拒食引起饑餓性酮癥加上腎小管性糖尿，易誤診為幼兒糖尿病，需提高警惕。
(2)Lowe 綜合征：本綜合征系Lowe 1952 年首先報(bào)道，亦稱眼-腦-腎綜合征，臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為：
①眼癥狀：先天性白內(nèi)障(雙側(cè))伴有先天性青光眼(牛眼)、視力嚴(yán)重障礙、眼球震顫及畏光。
②腦癥狀：嚴(yán)重智力發(fā)育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失，患兒常哭泣樣尖叫。
(3)代謝性疾病。因?yàn)檠獫{銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)含量降低，銅氧化酶活性降低導(dǎo)致腸道大量吸收銅，大量銅沉積于肝、腦、角膜、腎小管引起相應(yīng)的癥狀。銅沉積于腦及肝引起錐體外系神經(jīng)癥狀及肝硬化，銅沉積于角膜引起Kayser-Fleischer 環(huán)。銅沉積于近端腎小管及遠(yuǎn)程腎小管引起Fanconi 綜合征，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質(zhì)沉著伴高鈣尿癥，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結(jié)石。本病可用青霉胺治療，促進(jìn)銅從尿中排出但停用后會(huì)復(fù)發(fā)。其他治療如二巰丙醇(BAL)可增加銅排出，口服硫化鈉可改善神經(jīng)系統(tǒng)和肝癥狀，但腎小管病變無改善，骨化醇可治療骨病變。
小兒范科尼綜合征的診斷
小兒范科尼綜合征的檢查化驗(yàn)
1.血象 血常規(guī)檢查顯示三系呈不同程度下降，貧血屬正細(xì)胞正色素性。大紅細(xì)胞伴有輕度的異形性和紅細(xì)胞大小不均，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，但有時(shí)可高達(dá)3%，白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞比例下降，血小板下降最早。一些患者紅細(xì)胞壽命縮短，胎兒血紅蛋白(HbF)水平增高達(dá)3%～15%。
2.骨髓象 骨髓象類似于獲得性再障。當(dāng)發(fā)生再障時(shí)，F(xiàn)A患者的骨髓增生低下和脂肪化，造血成分減少,紅系和粒系比例下降，有時(shí)可出現(xiàn)紅細(xì)胞巨幼樣變。巨核細(xì)胞明顯減少，淋巴細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞等非造血細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)增多。
3.激素水平 身材矮小的FA患者28例檢測(cè)了生長激素(GH)水平，有22例GH缺乏，GH激素治療15例患者有12例長高，無一例患者造血改善，GH治療的患者中一例死于急性髓系白血病。最近報(bào)道44%的患者有GH缺乏，36%的患者有甲狀腺功能減低。重組GH在生長和造血中的作用還需要進(jìn)一步觀察，而且GH治療和白血病之間的可能聯(lián)系需要仔細(xì)探討。
4.診斷性實(shí)驗(yàn)室檢查 診斷性檢查是染色體斷裂。用植物血凝素刺激培養(yǎng)的外周血的淋巴細(xì)胞，F(xiàn)A患者的細(xì)胞斷裂、裂隙、重排、互換和核內(nèi)復(fù)制的比例高。當(dāng)加入誘裂劑如DEB或MMC時(shí)，這些染色體異常則顯著地增加。FA純合子的外周血淋巴細(xì)胞加DEB培養(yǎng)后每個(gè)細(xì)胞平均有8.96個(gè)斷裂，正常細(xì)胞平均有0.06個(gè)斷裂。另外診斷FA的方法是流式細(xì)胞儀。FA患者細(xì)胞生長緩慢是由于細(xì)胞周期的G2期延長，用烷化劑治療的細(xì)胞不能分裂，但有染色體復(fù)制和在G2期的蓄積，由于含有DNA的量增加因此能被檢測(cè)。
5.X線檢查，包括胸片和骨片檢查;B超或超聲心動(dòng)圖檢查等各種影像學(xué)檢查，根據(jù)臨床需要選擇。X線檢查可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松、佝僂病表現(xiàn);胱氨酸儲(chǔ)積病者，眼裂隙燈檢查可見角膜有胱氨酸結(jié)晶沉著等。
6. 實(shí)驗(yàn)室檢查尿中有氨基酸、葡萄糖，并常呈腎小管性蛋白尿。
7.血化驗(yàn)：代謝性酸中毒、低磷血癥、低鉀血癥。一般無氮質(zhì)血癥。線檢查有佝僂病、骨質(zhì)稀疏。
相關(guān)檢查： 葉酸 、嗜堿細(xì)胞 、尿凝溶蛋白 、 尿氨基酸氮 、尿磷、 無機(jī)磷酸鹽 、 氨基酸 、 淋巴細(xì)胞 、生長激素 、糖定量(尿) 、紅細(xì)胞壽命 、脯氨酸 、脫氧核糖核酸染色 、血小板 、血紅蛋白 、鉀。
8.其他檢查
1)胱氨酸儲(chǔ)積病所引起的Fanconi 綜合征，通過骨髓片、白細(xì)胞、直腸黏膜中的結(jié)晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結(jié)晶。
2)半數(shù)病人出現(xiàn)氨基酸尿，以脯氨酸尿?yàn)槎嘁姟?a href="/w/%E7%BA%A2%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%94%9F%E6%88%90%E7%B4%A0" title="紅細(xì)胞生成素">紅細(xì)胞生成素的水平在FA患者增加。紅細(xì)胞長期存在i抗原(正常人2歲前消失)。
小兒范科尼綜合征的鑒別診斷
1.應(yīng)與腎小管酸中毒相區(qū)別。
2.進(jìn)行病因診斷遺傳性見于原發(fā)性遺傳性范可尼綜合征;也繼發(fā)于胱氨酸病、腎綜合征(綜合征)、果糖不耐受、酪氨酸血癥、半乳糖血癥、維生素依賴性佝僂病等。.獲得性多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、干燥綜合征、腎病綜合征、腎移植、維生素缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、嬰兒腎靜脈栓塞、肝腫瘤、鉀缺乏、間質(zhì)性腎炎(有抗腎小管基膜抗體)等。.中毒重金屬如汞、鉛、銅、鎘、鈾等，化學(xué)物質(zhì)有來蘇、水楊酸鹽、硝基苯、馬來酸、甲基--鉻、過期四環(huán)素等。
3.血小板減少癥-橈骨缺失綜合征(TAR) 系常染色體隱性遺傳性疾病。它除有先天性增殖障礙性血小板減少癥外,兩側(cè)橈骨缺失是其基本特征,因此可以應(yīng)用胎兒放射照相術(shù)進(jìn)行診斷。在出生時(shí)或新生兒期出現(xiàn)血小板減少伴有橈骨缺失，但雙側(cè)拇指存在，沒有血液系統(tǒng)惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤增加的危險(xiǎn)，與FA不同。
4.VATER/VACTERL(vertebral defects,anal atresia,tracheoesophageal fistula, renal defects and radial limb defects) 患者有脊椎缺損、肝門閉鎖、氣管食管瘺、橈骨及腎臟發(fā)育異常，與FA的臨床表現(xiàn)有重疊。
5.先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(DBA) 是以紅系祖細(xì)胞成熟缺陷為特征，是一種少見的先天性純紅細(xì)胞再生障礙，以貧血為主要臨床表現(xiàn)，并累及多系統(tǒng)組織為本病主要臨床特征。1936年由Joseph報(bào)道一種小兒純紅再障，認(rèn)為是先天性的或者是遺傳性的。1歲以內(nèi)出現(xiàn)正細(xì)胞或大細(xì)胞性貧血，1/3以上的患者有先天畸形，常累及頭部(小頜，唇裂)、上肢和泌尿生殖系統(tǒng)。大多數(shù)患者為散發(fā)，少數(shù)為常染色體顯性或隱性遺傳。以上3種疾病的DEB/MMC試驗(yàn)無染色體斷裂增加，可與FA鑒別。
6. Nijmegen斷裂綜合征 是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，表現(xiàn)為高輻射敏感性、免疫缺陷、發(fā)育不良、早衰、腫瘤易感性、小頭畸形等.現(xiàn)就NBS癥狀。由NBS1突變引起，以免疫缺陷、小頭畸形和對(duì)電離輻射超敏為特征，大多數(shù)患者是南斯拉夫人。最近的一個(gè)研究中，8個(gè)俄國的NBS患者，3個(gè)有造血異?；駻ML，因此，臨床上與FA非常相似。如果診斷困難可以考慮進(jìn)行NBS突變檢查。表1為各種不同病因下Fanconi綜合征的特點(diǎn)和區(qū)別。
小兒范科尼綜合征的并發(fā)癥
1.并發(fā)癥 常并發(fā)發(fā)育障礙、抗維生素D佝僂病及營養(yǎng)不良、骨質(zhì)疏松甚至骨折、腎小管性酸中毒、低鉀血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨病、骨畸形、骨軟化癥;腎結(jié)石、低血磷、高氯血癥，死于尿毒癥性酸中毒或繼發(fā)感染。
抗維生素 D 性佝僂病是一種腎小管遺傳缺陷性疾病，該病主要是 由于 位于 X 染色體上的 PHEX 基因的突變，導(dǎo)致 腎小管回吸收磷減少所致。腸道吸收鈣、磷不良，血磷降低，一般 在 0.65 ～ 0.97/mmol/L(2 ～ 3mg/dl) 之間 ，鈣磷乘積多在 30 以下，骨質(zhì)不易鈣化。
2.多伴發(fā)先天性畸形 先天性畸形是指出生前在母體內(nèi)已形成的外形或體內(nèi)有可識(shí)別的結(jié)構(gòu)和功能缺陷(不包括代謝疾病)。據(jù)統(tǒng)計(jì)近20年來，新生兒出生有缺陷者的發(fā)病率有逐漸增高趨勢(shì)，現(xiàn)為3%-5%。其產(chǎn)生原因?yàn)檫z傳性和環(huán)境因素兩大類。前者是指從父母處接受的遺傳達(dá)室物質(zhì)所致，即染色體異常和單基因、多基因遺傳.后者是指在胎兒發(fā)育過程中，受外界因素或母體變化的影響而致畸。
在嬰兒期診斷的FA患者有較高的比例有特征性軀體異常，如畸形包括拇指和橈骨、腎臟、頭、眼睛和耳朵以及胃腸道畸形。相反，在年長兒診斷的FA患者，軀體異常少見。身材矮小和皮膚色素問題隨著年齡增加而顯現(xiàn)出來。FA患者的典型異常包括：身材矮小，拇指或橈骨不發(fā)育或缺如或多指，小眼球，小頭畸形，皮膚色素沉著、淺褐色斑和色素脫失斑。以及特征性面部表現(xiàn)如鼻基底部增寬，眥上皺襞和小頜。大約1/3的患者有腎臟異常，包括腎發(fā)育不全，馬蹄形腎或雙輸尿管。生殖系統(tǒng)發(fā)育不全(女性月經(jīng)來潮較晚，月經(jīng)不規(guī)則，絕經(jīng)早，婦科腫瘤多;男性性腺、尿道發(fā)育不完全)。少見的異常包括胃腸道、心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的缺陷。只有血象和骨髓象異常的而無先天畸形的患者稱為Estren-Dameshek綜合征，這些患者僅代表FA范疇中的一部分。
3.腫瘤易感性 FA患者發(fā)生白血病和腫瘤的報(bào)道多于200例，總的發(fā)生率大于15%。急性白血病占100例以上，占FA患者的10%，主要是急性髓系白血病。發(fā)生MDS的危險(xiǎn)是10%～35%。有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者發(fā)生MDS或AML的危險(xiǎn)明顯高于染色體核型正常者?？寺⌒约?xì)胞遺傳學(xué)異常累及染色體1和7，其他的異常包括染色體部分或完全的缺失、易位和標(biāo)記染色體。FA患者發(fā)生實(shí)體瘤的危險(xiǎn)性隨年齡的增大而增加，大多數(shù)是鱗狀細(xì)胞癌，最常累及消化道和女性生殖系統(tǒng)。
4.FA異質(zhì)性 在FA患者的親戚中可發(fā)現(xiàn)先天性畸形、泌尿生殖系統(tǒng)和手的特殊異常。一些FA患者的父母親有身體畸形如身材矮小，但沒有血液學(xué)疾病。Pefidou和Barrett注意到有關(guān)的異質(zhì)性有HbF水平的增加，自然殺傷細(xì)胞數(shù)量的減少和對(duì)絲裂霉素反應(yīng)差。FA的異質(zhì)性也可以通過染色體斷裂分析被檢測(cè)。
小兒范科尼綜合征的預(yù)防和治療方法
本病是遺傳性疾病者，對(duì)其發(fā)病無特效預(yù)防辦法，對(duì)繼發(fā)性或已確診本病的患者應(yīng)積極對(duì)癥治療，以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和延緩腎衰竭。同此，應(yīng)重視孕期保健，積極防治各種感染，尤其是病毒感染性疾病，避免理化因素、毒性物質(zhì)的損害。
小兒范科尼綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
1.病因治療 病因治療有兩種：
1)特異性治療，針對(duì)代謝缺陷類型的繼發(fā)性Fanconi綜合征可進(jìn)行特異性治療。遺傳性果糖不耐受、半乳糖血癥、酪氨酸血癥Ⅰ型這類疾病可以通過飲食療法減少或避免有毒代謝產(chǎn)物積聚。Wilson病和重金屬中毒疾病可以進(jìn)行促進(jìn)排泄治療。清除體內(nèi)藥物可糾正腎小管功能障礙，治療由藥物引起的Fanconi綜合征。堅(jiān)持、恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行特異性治療，可使患者完全恢復(fù)正常。
2) 原發(fā)病治療,對(duì)于由腎臟疾病或全身疾病后引起的Fanconi綜合征則相應(yīng)針對(duì)原發(fā)病治療。
2.對(duì)癥治療 堿性藥物可參考“腎小管酸中毒”。可選用枸櫞酸鉀、枸櫞酸鈉各%糖漿。.磷、鈣和維生素的補(bǔ)充低磷時(shí)口服中性磷酸鹽，并加用鈣劑及維生素。應(yīng)監(jiān)測(cè)尿鈣，尿鈣不可超過，以免維生素中毒。因腎濃縮功能差，可致脫水和發(fā)熱，故需供足夠水分。
(21)糾正低磷血癥：口服中性磷酸鹽以糾正低磷血癥，劑量為1～3g/d，分次服，每4～5小時(shí)用藥1次，不良反應(yīng)有胃腸不適和腹瀉，減少用量可減輕上述癥狀。在部分患者，應(yīng)用磷酸鹽可加重低鈣血癥，誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可口服鈣劑和維生素D預(yù)防。中性磷酸鹽配方：Na2HPO4.7H2O 145g，Na2HPO4.H2O 18.2g，加水至1000ml，每1000ml供磷2g。
(2)糾正酸中毒 根據(jù)碳酸氫根丟失情況補(bǔ)充堿劑，2～10mmol/(kg.d)，可用重碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等，4～5 次/d，分次給服，以血中碳酸氫鹽水平恢復(fù)正常為標(biāo)準(zhǔn)。補(bǔ)鈉可使低血鉀加重，應(yīng)注意檢測(cè);對(duì)已有低血鉀者宜同時(shí)補(bǔ)鉀2～4mmol/(kg?d)。若堿劑用量過大患者不能耐受時(shí)，可加用氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)2～3mg/(kg.d)，它可使細(xì)胞外液縮減而促進(jìn)碳酸氫根的再吸收，但應(yīng)謹(jǐn)慎防止腎小球?yàn)V過率下降。
(3)其他：應(yīng)補(bǔ)充血容量，防脫水，糾正低鉀血癥。對(duì)于低尿酸血癥、氨基酸尿、糖尿及蛋白尿，目前尚缺乏有效的治療方法。腎功能不全者，則酌情采用保守式腎臟替代治療。 FA的治療主要針對(duì)其血液學(xué)改變以及危及生命的各種并發(fā)癥。
3.雄激素和皮質(zhì)類固醇激素治療 雄激素和支持治療主要應(yīng)對(duì)FA患者發(fā)生全血細(xì)胞減少時(shí)。由于雄激素可促進(jìn)EPO生成，刺激紅系干細(xì)胞來提高血紅蛋白水平。約75%的患者雄激素治療有效，要確定雄激素是否有效至少要堅(jiān)持用藥6個(gè)月以上。有效時(shí)間可持續(xù)幾個(gè)月至20年不等。幾乎所有的患者停用雄激素后復(fù)發(fā)，僅少數(shù)治療時(shí)小于12歲的患者，在青春期時(shí)可停止治療而不復(fù)發(fā)。雄激素起效最早的表現(xiàn)是出現(xiàn)大紅細(xì)胞以及HbF水平增加，開始治療后2～3個(gè)月血紅蛋白開始上升，隨后血小板計(jì)數(shù)上升，最后中性粒細(xì)胞上升，最終許多患者對(duì)所用的雄激素耐藥，換用另外一種雄激素少部分患者可能有效。由于雄激素的應(yīng)用，延長了患者的生存期，但一些患者可能出現(xiàn)腫瘤等晚期并發(fā)癥。單獨(dú)應(yīng)用雄激素與雄激素加皮質(zhì)類固醇激素的療效相同，但一般推薦聯(lián)合治療，皮質(zhì)類固醇激素引起的生長遲緩可抵消雄激素使生長加速的副作用，也可以通過降低血管的通透性減少出血。最常用的雄激素是司坦唑(康力龍)，口服0.1mg/(kg.d)，潑尼松(強(qiáng)的松)5～10mg，隔天1次。為降低肝臟毒性可用雄激素注射劑，苯丙酸諾龍(長效多樂寶靈)1～2mg/(kg.周)，肌內(nèi)注射，為預(yù)防血腫，可用冰袋冷敷和按壓。雄激素的副作用有女性男性化，多毛癥以及聲音變粗，外生殖器肥大，痤瘡，情緒不穩(wěn)，水、鈉潴留，體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，由于骨骼成熟加速致骨骺過早融合，最終導(dǎo)致身材矮小。這些副作用中部分在雄激素減量或停用后消失。比較嚴(yán)重的副作用包括肝大、膽汁郁積性黃疸和肝功能中轉(zhuǎn)氨酶水平上升，但這些是可逆的。最嚴(yán)重的問題是肝紫癜、肝腺瘤和肝細(xì)胞癌，但這些在雄激素治療停止后也能恢復(fù)。接受雄激素治療的患者需定期進(jìn)行肝生化檢查和超聲檢查，治療有效的患者可逐漸減量但不能停藥。但有些患者雄激素可停用，這些患者可能有血液系統(tǒng)鑲嵌現(xiàn)象，其“正?！备杉?xì)胞有選擇性造血優(yōu)勢(shì)。
4.細(xì)胞因子 造血生長因子如非格司亭(G-CSF)和莫拉司亭(GM-CSF)、能改善造血，特別是中性粒細(xì)胞減少的患者，能增加中性粒細(xì)胞絕對(duì)值，僅少數(shù)患者血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)增加?？膳c雄激素聯(lián)合應(yīng)用或用于雄激素治療無效的患者。然而，這些因子的應(yīng)用也能使腫瘤易感的患者發(fā)生白血病或促使向MDS或7號(hào)染色體單體演化，因此僅用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者，慎用于有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，并注意監(jiān)測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，定期行骨髓檢查和骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停用。
5.造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植不但能預(yù)防白血病的發(fā)生，而且是唯一治愈FA患者的措施。HLA相合的同胞供者異基因骨髓移植，兩年生存率可達(dá)到66%;無HLA相合的同胞供者可選擇HLA相合的無關(guān)供者或不匹配的家族成員，但移植效果很差，兩年生存率僅29%。HLA相合的同胞臍帶血移植已有成功的報(bào)道，但需行著床胚胎遺傳學(xué)診斷，以確定胚胎無FA傾向且與患者HLA相合。為獲得HLA相合的同胞臍帶血，需多次嘗試，造成了大量的無FA傾向但HLA不相合的胚胎的浪費(fèi)，這在倫理學(xué)上是有爭議的。無關(guān)臍帶血移植效果差。由于FA患者對(duì)放療和預(yù)處理方案藥物如環(huán)磷酰胺(CTX)超敏，可發(fā)生嚴(yán)重的黏膜炎伴有腸道吸收障礙和出血、液體潴留、心功能衰竭及出血性膀胱炎。減少環(huán)磷酰胺(CTX)的劑量到20mg/kg，分天給藥，加5Gy的胸腹部放療，這個(gè)方案的累積生存率大約是70%。如何應(yīng)用氟達(dá)拉濱代替放療進(jìn)行預(yù)處理能取得了更好的療效。盡管骨髓移植是一種有效的治療措施，但化療和放療增加了發(fā)生第二腫瘤的危險(xiǎn)(尤其是頭頸部腫瘤)。
6.基因治療 FA前體細(xì)胞和肝細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)可以從遺傳學(xué)上糾正所有系統(tǒng)的造血細(xì)胞異常，恢復(fù)正常的持續(xù)造血。在FAA和FAC患者的體外試驗(yàn)中均已獲得成功，是目前FA基因治療的依據(jù)所在。應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移，矯正FANCC敲除的小鼠對(duì)MMC的高敏性，已有成功的報(bào)道。在人類應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄病毒載體的臨床試驗(yàn)還未成功，但最近用慢病毒載體在敲除了基因的小鼠取得了較好的結(jié)果，應(yīng)用少量的病毒就能獲得有效的轉(zhuǎn)導(dǎo)，不需要預(yù)先應(yīng)用細(xì)胞因子而且體外操作極少，因此用于人類的治療可能比反轉(zhuǎn)錄病毒更成功。
7. 支持治療 支持治療一般應(yīng)用于合并再生障礙性貧血的FA患者。
1)有出血的患者，可用氨基己酸0.1g/kg，每6小時(shí)服用1次。
2)進(jìn)行移植治療的患者，應(yīng)避免輸注來自家族成員的血液制品，以減少移植時(shí)過敏的可能。過濾了白細(xì)胞的血液制品可減少輸血反應(yīng)和對(duì)白細(xì)胞過敏。避免接觸可引起獲得性再生障礙性貧血的藥品和化學(xué)物質(zhì)。血小板減少的患者避免應(yīng)用影響血小板功能的藥物。
8.脾切除術(shù) 用于巨脾的患者，對(duì)長期預(yù)后沒有明顯的益處。
大劑量的甲潑尼龍(甲基強(qiáng)的松龍)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素曾用于FA患者的治療，但缺乏療效。FA繼發(fā)AML的治療困難，預(yù)后差。由于DNA修復(fù)缺陷，對(duì)化療敏感性增加，因此化療相關(guān)毒性增加，化療劑量應(yīng)減少。抗氧化劑治療亦有報(bào)道，但在嘗試中。
(二) FA繼發(fā)AML的治療困難，預(yù)后差。預(yù)后本病預(yù)后取決于所累及的臟器以及治療開始的早晚、持續(xù)性和原發(fā)病等因素，嚴(yán)重患者最終多死于嚴(yán)重水、電解質(zhì)紊亂及腎功能衰竭。
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