妊娠合并再生障礙性貧血
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再生障礙性貧血(aplastic anemia) 簡稱(AA)是由于多種原因引起的骨髓造血干細胞或造血微環(huán)境受損，而造成的以全血細胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合病癥。妊娠合并再生障礙性貧血(AA)，是由于生物、化學、物理等因素導致造血組織功能減退或衰竭而引起全血細胞減少。臨床表現(xiàn)為貧血、出血、感染等癥狀的一組綜合征，是造血系統(tǒng)比較常見的疾病。妊娠合并再生障礙性貧血較為少見，但在妊娠和分娩過程中可因貧血、出血和感染對母兒造成不利的影響，是妊娠期應該大力防治的一種嚴重的血液病。
目錄 |
妊娠合并再生障礙性貧血的病因
(一)發(fā)病原因
妊娠合并再生性貧血(AA)是指既往無貧血史，僅在妊娠期發(fā)生的再生障礙性貧血，是一種罕見又嚴重的疾病。動物實驗證明，大劑量雌激素可抑制骨髓造血功能，因此，有人認為再生障礙性貧血與妊娠有關。但是多數(shù)學者認為妊娠和再生障礙性貧血兩者之間并無必然的聯(lián)系而是偶然巧合。繼發(fā)性再生障礙性貧血常與以下因素有關：
1.物理因素 長期接觸γ射線和X射線以及各種電離輻射，如、放射性核素、核污染、核泄漏等等高能射線產(chǎn)生的離子輻射能組織細胞損傷，阻止DNA復制，影響骨髓的造血功能，受損的程度取決于該物質(zhì)的劑量、種類、強度和造血組織受損的范圍、時間長短和機體本身的狀態(tài)，妊娠婦女對這些化學因素往往表現(xiàn)出較強的敏感性。
2.化學因素 包括藥物和化學物質(zhì)，其中高度相關的有苯及其衍生物和各種抗腫瘤藥物。1968～1973年WHO調(diào)查結(jié)果顯示，引起再生障礙性貧血的主要藥物有9種：即保泰松、羥基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧芐啶(甲氧芐氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英鈉。
3.生物因素 各種急慢性感染包括細菌性、寄生蟲及病毒感染等。關于肝炎后再生障礙性貧血的問題，自1955年首次報道以來，不斷有文獻論及。研究資料表明，再生障礙性貧血多發(fā)生在肝炎好轉(zhuǎn)或痊愈階段，常見于甲肝，也可見于乙肝或丙肝。妊娠期間的生理變化也可能使再生障礙性貧血病情加重，造成不良的預后;也可能與病毒干擾了肝細胞核蛋白合成，使之不能分化為成熟細胞有關。
4.其他因素 部分再生障礙性貧血病人與免疫機制存在一定關系。再障的主要發(fā)病環(huán)節(jié)在于異常免疫反應，造血干細胞數(shù)量減少和(或)功能異常，支持造血的微環(huán)境缺陷亦介入了再障的發(fā)生發(fā)展過程。
(二)發(fā)病機制
再障的主要發(fā)病環(huán)節(jié)在于①造血干細胞缺陷;②造血微環(huán)境循環(huán);③免疫功能紊亂。
1.造血干細胞減少或缺陷 大量實驗研究證實造血干細胞缺乏或有缺陷是再障的主要發(fā)病機制之一。再障患者骨髓CD34 細胞明顯減少;用培養(yǎng)的方法證明其骨髓和血中粒-單核細胞集落生成單位(CFU-GM)、紅細胞集落生成單位(CFU-E)、巨核細胞集落生成單位(CFU-Meg)都減少。同基因造血干細胞移植成功，正常造血功能很快恢復，均證實再障時干細胞的缺乏。
2.造血微環(huán)境的缺陷 造血微環(huán)境是指造血組織中支持造血的結(jié)構(gòu)成分，造血細胞是在基質(zhì)細胞形成的網(wǎng)狀支架中增殖和分化。體外實驗顯示再障患者骨髓基質(zhì)細胞培養(yǎng)成纖維細胞集落生成單位(CFU-F)也減少;臨床上也有因輸入同基因骨髓不能恢復造血功能的患者，也說明這些患者的病變不在干細胞。
3.異常免疫反應損傷造血干/祖細胞 多種研究表明，
1)T淋巴細胞數(shù)量及功能的異常及其所造成細胞因子的分泌失調(diào)與再障，尤其重型再障發(fā)病密切相關，表現(xiàn)臨床上有些患者為做骨髓移植，先用藥物抑制免疫，用藥后，未輸骨髓前患者的造血功能即恢復;
2)急性再障可對多種免疫抑制劑如抗淋巴細胞球蛋白、環(huán)孢素等的治療有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴細胞集落增高，T淋巴細胞數(shù)增加，其亞群CD3 、CD T淋巴細胞比例增高，而CD4 T淋巴細胞減少，CD4 /CD8 比值降低，T淋巴細胞處于激活狀態(tài)，免疫介導的再障患者有特異的，針對某些特定抗原的寡克隆T淋巴細胞的增殖，結(jié)果異常的T淋巴細胞可直接抑制骨髓細胞的生長;或分泌多種造血負調(diào)控因子，如IL-2、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1a、腫瘤壞死因子α、γ干擾素可抑制造血干/祖細胞造血;
3)負性造血調(diào)控因子如腫瘤壞死因子。α、γ干擾素產(chǎn)生過多可上調(diào)Fas及Fas-L途徑的凋亡，使骨髓CD34 細胞大量凋亡也是導致造血功能衰竭的重要原因。
妊娠合并再生障礙性貧血的癥狀
一、臨床表現(xiàn)：
1.貧血 一般為進行性貧血，蒼白、乏力、頭暈、心悸和氣短等癥狀明顯。主要是骨髓造血功能衰竭所致，少數(shù)病人可能存在無效性紅細胞生成現(xiàn)象，即骨髓尚有一定的造血功能，但生成的幼紅細胞從骨髓釋放到周圍血之前已被破壞。
2.感染 產(chǎn)后的出血和創(chuàng)傷很容易發(fā)生產(chǎn)道或全身性感染。主要因粒細胞和單核細胞減少，機體的防御功能下降所致，此外也和γ-球蛋白減少和淋巴組織萎縮有關。多數(shù)患者有發(fā)熱，體溫在39℃以上，個別患者自發(fā)病到死亡均處于難以控制的高熱之中，產(chǎn)后感染是造成再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。
3.出血 主要因血小板生成障礙所致，可引起不同程度的皮膚、牙齦、鼻、胎盤、消化道等各內(nèi)臟器官和顱腦部出血。
二、診斷
根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)及外周血全血細胞減少，骨髓像中3系增生減低即可診斷。診斷標準與依據(jù)如下：
1.血象 外周血呈現(xiàn)全血細胞減少，網(wǎng)織紅細胞百分數(shù)<0.01,淋巴細胞比例高。
2.骨髓象 骨髓象示增生減低(<正常50%)或重度減低(<正常25%)，造血細胞減少，非造血細胞增多，骨髓小?？仗?骨髓活檢示造血組織減少)，脂肪組織增加。
3.其它 無肝脾大。能除外其他全血細胞減少的疾病(如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性造血停滯、骨髓纖維化、低增生性白血病及惡性組織細胞病等)。重型再生障礙性貧血除臨床表現(xiàn)急進外，還需中性粒細胞絕對值<0.5×109/L，血小板<20×109/L及網(wǎng)織紅細胞絕對值<15×109/L。
妊娠合并再生障礙性貧血的診斷
妊娠合并再生障礙性貧血的檢查化驗
1.骨髓象和骨髓活檢 是診斷再障的主要依據(jù)，重型再障，肉眼觀察骨髓液有較多的油滴。多數(shù)病例多部位骨髓增生低下，粒、紅細胞減少、不易找到巨核細胞，非造血細胞如漿細胞、組織嗜堿性細胞、網(wǎng)狀細胞、淋巴細胞增多。骨髓小粒造血細胞所占面積比率少于20%。慢性再障，胸骨和脊突增生活躍，髂骨多增生減低。增生減低部位同重型再障，增生活躍的部位紅細胞系增多，且晚幼紅細胞增多，但巨核細胞減少，淋巴細胞比例增多，骨髓活檢造血面積少于50%。
2.外周血 幾乎所有患者有全血細胞減少，重型者白細胞降至1.0×109/L，淋巴細胞比例增多，60%以上，中性粒細胞極度減少，極度重型再障，中性粒細胞少于0.2×109/L，血小板可少于10×109/L，網(wǎng)織紅細胞少于1%，甚至為0。慢性型，白細胞多數(shù)在2.0×109/L，中性粒細胞25%左右，血小板在(10～20)×109/L，網(wǎng)織紅細胞多>1%。血紅蛋白多在60g/L左右。
3.其他檢查 CD4+細胞：CD8+細胞比值降低，Th1：Th2型細胞比值增高，CD8+抑制細胞、CD25+T細胞和γδTCR+T細胞的比例升高。
根據(jù)臨床表現(xiàn)、選擇心電圖、B超、生化、肝腎功能檢查。
妊娠合并再生障礙性貧血的鑒別診斷
1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH) PNH是以慢性血管內(nèi)溶血為主的貧血，主要表現(xiàn)為貧血、出血及感染較少。血象可呈全貧，但網(wǎng)織紅細胞增多，骨髓增生活躍，以紅系增生為主。尿含鐵血黃素試驗(Rous試驗)、酸溶血試驗(Ham試驗)及蛇毒因子溶血試驗均呈陽性，CD55及CD59陰性細胞明顯增多(>10%)可確診。
2. 低增生性急性白血病 可表現(xiàn)為全血細胞減少，外周血涂片中見不到原始細胞，骨髓有時亦會增生減低，很易診斷為再生障礙性貧血。但經(jīng)多部位穿刺及骨髓中找到原始細胞可資鑒別。
3. 骨髓增生異常綜合征(MDS)中的難治性貧血(RA) 可有全血細胞減少(或1系或2系細胞減少)。但骨髓增生活躍，呈現(xiàn)典型的病態(tài)造血及染色體改變，巨核細胞不減少。
4.急性造血停滯 可表現(xiàn)為血象全貧。發(fā)病較急，往往有明確的誘因，骨髓可呈增生活躍，僅2系或2系減少，巨核細胞不缺，病因去除后可自行緩解。
妊娠合并再生障礙性貧血的并發(fā)癥
1.孕婦血液相對稀釋，使貧血加重，易發(fā)生貧血性心臟病，甚至發(fā)生心力衰竭。
2. 由于周圍血中粒細胞、單核細胞及丙種球蛋白減少，淋巴組織萎縮，使患者防御功能低下，易合并感染。
3. 由于血小板數(shù)量減少和質(zhì)的異常，以及血管壁脆性及通透性增加，可引起鼻、胃腸道黏膜等出血。
4.再障孕婦易發(fā)生妊高征，使病情進一步加重。分娩后宮腔內(nèi)胎盤剝離創(chuàng)面易發(fā)生感染，甚至引起敗血癥。
據(jù)楊瑋婷在亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥雜志2010.03上發(fā)表的文章《妊娠合并再生障礙性貧血的臨床研究》中提到：
據(jù)曹小芳、李若云等在蚌埠醫(yī)學院學報2009年10月卷第10期上發(fā)表的文章《妊娠合并再生障礙性貧血9例護理報告》中提到：
再障患者妊娠時由于血液稀釋加重貧血，造成血紅蛋白及紅細胞的攜氧能力下降;血細胞減少時機體抵抗力下降，多發(fā)生感染;血小板減少，易出血，所以孕婦易發(fā)生早產(chǎn)、死胎、妊娠高血壓疾病、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥，因此應加強對再生障礙性貧血患者妊娠期、分娩期及產(chǎn)褥期的護理。
妊娠合并再生障礙性貧血的預防和治療方法
1. 愉悅心情 孕婦對于終止妊娠但求子心切心情會變得焦急與恐懼，要適當給予安慰和照顧，讓其情緒穩(wěn)定。
2. 預防出血 由于妊娠合并再生性障礙貧血的患者血小板量的減少和質(zhì)的異常，以及血管通透性的增加，可發(fā)生皮膚、牙齦、鼻、胎盤的出血，所以要絕對臥床休息，防止碰撞、禁刷牙、摳鼻，保持大便暢通，避免用力大便。
3. 預防感染 導致感染的原因主要是白細胞減少，在胎兒分娩后要給予特殊護理，注意保暖、喂養(yǎng)感染等。
4. 加強營養(yǎng) 改善一般狀況，提高機體免疫力，預防出血及感染。
妊娠合并再生障礙性貧血的西醫(yī)治療
1.終止妊娠 大多數(shù)學者存在爭議認為PAAA出現(xiàn)妊娠早期時應終止妊娠，如已到分娩中期，引產(chǎn)的出血和感染危險更大，且不能減少PAAA孕婦的死亡率，因此可在積極治療時繼續(xù)妊娠，到對于急性PAAA的治療效果不佳，尤其是造血細胞嚴重減少者，易出現(xiàn)母兒并發(fā)癥，嚴重威脅母兒生命，應考慮終止妊娠。
2.選擇合適的分娩方式 分娩期盡量經(jīng)陰道分娩，縮短第2產(chǎn)程，防止第2產(chǎn)程用力過度，造成腦等重要臟器出血或胎兒顱內(nèi)出血。可適當助產(chǎn)，防止產(chǎn)傷，產(chǎn)后仔細檢查軟產(chǎn)道，認真縫合傷口，防止產(chǎn)道血腫形成。有產(chǎn)科手術(shù)指征者行剖宮產(chǎn)術(shù)時一并將子宮切除為宜，以免引起產(chǎn)后出血及產(chǎn)褥感染。
3.產(chǎn)褥期繼續(xù)支持療法：應用宮縮劑加強宮縮，預防產(chǎn)后出血;應用廣譜抗生素預防感染。
4.促造血治療 (1)雄激素：①丙酸睪丸酮50～100mg/d，深部肌注。②康力龍2mg，3/d，口服。③達那唑0.2，3/d，口服。療程至少3個月以上。有效后應持續(xù)1～2年。適用于慢性型。
5. 改善微循環(huán)藥物：①654-2，20～40mg，3/d，每日遞增10～20mg，直至240～300mg，1個月為1療程，休息7d繼續(xù)第二療程。②一葉秋堿8mg，2/d或6mg，1/d，肌注，持續(xù)2～6個月。③硝酸士的寧，每周肌內(nèi)注射5d，劑量分別為1、2、3、3、4mg，休息2d，或每2周注射10d，劑量分別為1、1、2、2、3、3、3、4、4、4mg，休息4d。均適用于慢性型。
支持治療是妊娠期間再生障礙性貧血的主要治療方法。再生障礙性貧血在外周血象上表現(xiàn)為三系皆低，其直接后果為嚴重的貧血、感染和出血。為了保證胎兒的氧供，血紅蛋白應維持在8g/dl以上，嚴重的貧血易導致胎兒宮內(nèi)生長遲緩以至胎死宮內(nèi)，因此對嚴重貧血的患者必須間斷輸血。而且，此類患者白細胞降低使其易患嚴重的感染，對孕婦本人來講可能是致命的，也可能導致絨毛膜羊膜炎對胎兒造成不利影響，但是，由于成熟粒細胞在外周血的壽命只有幾天，只有持續(xù)輸注，才能達到預防和控制感染的目的，代價昂貴，因此，大多數(shù)作者認為，只有在確實發(fā)生了嚴重感染的病歷，白細胞輸注才是適應癥。有的作者采用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升白細胞，對于尚有部分造血功能的患者取得了良好的效果，但對粒細胞缺乏或粒細胞嚴重減少的重癥病例無效?，F(xiàn)在還沒有關于G-CSF用于孕婦的大規(guī)模對照研究，由于G-CSF可以通過胎盤屏障，可導致胎兔白細胞增高及白細胞在骨髓和脾臟的儲存增加，但無致畸作用，用于孕婦也有使新生兒白細胞升高的報道，可預防新生兒感染。由于再障患者于產(chǎn)后最易發(fā)生感染，我們預防感染的經(jīng)驗是預防性使用大劑量蓉生靜丙(IVIG)(0.8g/Kg/d，結(jié)束分娩前連用三天)配以合理的抗生素使用，取得了較好的效果，且未發(fā)現(xiàn)不良反應。另外，血小板計數(shù)低于20X109/L時就有自發(fā)出血的危險性，所以輸單采血小板也是必須的。如果輸注由單一供者提供的血小板或HLA配型相符的血小板則更好，可減少血小板抗體的產(chǎn)生，提高今后骨髓移植的成功率。
預后
關于再生障礙性貧血和妊娠的關系，目前大多數(shù)學者認為：妊娠不是再生障礙性貧血的病因，不誘發(fā)或促進再生障礙性貧血的發(fā)生，妊娠合并再生障礙性貧血往往是兩者在妊娠時的偶合，或者有的病人妊娠前就已發(fā)病，妊娠以后病情加重才被認識而診斷。因此，不是所有再生障礙性貧血病人必須終止妊娠。但是，再生障礙性貧血(再障)有約50%患者為病因不明的原發(fā)性再障，部分患者繼續(xù)發(fā)于化學物質(zhì)、藥物、電離輻射、病性肝炎，還有些患者可能為自身免疫因素引起。在障合并妊娠互相產(chǎn)生不利影響，但是妊娠是否為再障致病原因，目前尚無同意觀點。多數(shù)人認為妊娠不適再障的病因，但妊娠很易使再障趨勢加重，故對孕婦不利。由于妊娠期血液稀釋，貧血更明顯，容易發(fā)生貧血性心臟病等病癥，甚至導致心衰、病情惡化、白細胞及血小板減少等，再障孕婦還易感染和出血，容易發(fā)生妊娠高血壓綜合癥，使病情進一步加重。因此通常強調(diào)處于生育年齡的再障患者應避孕，一旦妊娠應在孕早期施行人工流產(chǎn)手術(shù)。而且，產(chǎn)后出血和感染率發(fā)生率高，是妊娠合并再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。
如果妊娠后血紅蛋白<60g/L，妊娠早期應在充分準備的條件下住院人工流產(chǎn)。如果已到妊娠中期，由于引產(chǎn)的出血和感染的危險比自然分娩要大，且終止妊娠并不能減少再生障礙性貧血孕產(chǎn)婦的死亡率，因此可在積極支持療法的同時繼續(xù)妊娠。對于繼續(xù)妊娠的病人應和血液科醫(yī)師密切配合。制訂周密的治療方案。必要時住院詳細觀察和治療。接受嚴格系統(tǒng)的圍生期保健。積極防治妊娠并發(fā)癥。
妊娠足月以后，如無產(chǎn)科指征，應盡量陰道分娩，減少手術(shù)產(chǎn)，最好實行計劃分娩;在宮頸成熟以后，經(jīng)過輸全血或成分血，血紅蛋白達到80g/L左右，血小板達到20×109/L(2萬)以上，在準備足夠新鮮血的情況下促分娩發(fā)動。分娩時盡量避免組織損傷，仔細檢查并完善縫合傷口。
感染也是妊娠合并再障死亡的重要原因。產(chǎn)后感染是白細胞計數(shù)較低者的一大問題。單純的抗生素預防效果不甚理想。靜脈滴注免疫球蛋白不僅有抗感染作用，且對疾病本身治療和將來的骨髓移植均有益處。感染預防還涉及產(chǎn)科手術(shù)問題，必須全面考慮是否手術(shù)和手術(shù)方式。一般高危患者應盡早剖腹產(chǎn)，甚至同時切除子宮以避免發(fā)生出血和感染。
產(chǎn)后及時地使用宮縮劑，加速胎盤剝離和排出。有效地促進子宮收縮，減少產(chǎn)后出血。臨床產(chǎn)后常規(guī)使用抗生素預防感染。在產(chǎn)褥期更應密切觀察有無感染的臨床表現(xiàn)，繼續(xù)以抗生素，輔以適當?shù)拇龠M子宮復舊的中藥治療。有人主張，如有產(chǎn)科指征必須行剖宮產(chǎn)時，可將子宮切除，以免術(shù)后出現(xiàn)嚴重的出血和感染。吳靜等(1996)年報道，對妊娠合并再生障礙性貧血的病人，嚴格把好圍生期保健關，妊娠分娩關和新生兒護理關，可明顯改善母兒預后。
一般認為，孕期血紅蛋白>60g/L對胎兒影響不大。分娩后能存活的新生兒，一般血象正常，極少發(fā)生再障。血紅蛋白≤60g/L者可導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長受限、死胎及死產(chǎn)。
再障的預后與其類型有關。重型和非常重型AA治療困難，死亡率高，急性再障多于發(fā)病1年內(nèi)死亡，顱內(nèi)出血和嚴重感染是最常見死因。慢性再障經(jīng)積極治療后有30%～50%的患者可以治愈。
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