老年人巨幼細(xì)胞性貧血
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巨幼細(xì)胞性貧血是由于葉酸和(或)維生素B12缺乏或其他原因引起的細(xì)胞核DNA合成障礙所致的貧血。其特點(diǎn)是骨髓呈現(xiàn)典型的“巨幼變”。細(xì)胞核發(fā)育障礙，細(xì)胞分裂減慢，與胞質(zhì)的發(fā)育不同步，即細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂不平衡。細(xì)胞體積增大呈現(xiàn)形態(tài)與功能均不正常的巨幼改變。這種改變可涉及紅細(xì)胞、粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞，且細(xì)胞未發(fā)育到成熟就在骨髓內(nèi)破壞，為無(wú)效生成。除造血細(xì)胞外，在更新較快的細(xì)胞，如胃腸道上皮細(xì)胞中也有類似的改變，故在臨床上常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少及伴有胃腸道癥狀。維生素B12缺乏時(shí)，除上述表現(xiàn)外，神經(jīng)系統(tǒng)和髓質(zhì)也常發(fā)生改變，可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。
根據(jù)本病的流行病學(xué)調(diào)查，西方人的巨幼細(xì)胞性貧血以缺維生素B12為主。我國(guó)的巨幼細(xì)胞性貧血以缺葉酸為主。可能與營(yíng)養(yǎng)條件、飲食結(jié)構(gòu)及烹調(diào)習(xí)慣有關(guān)。另外本病除主要表現(xiàn)外，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)明顯，主要為周圍神經(jīng)病變。但有少數(shù)人發(fā)生精神方面改變，智力低下，定向力消失，稱為“巨幼性癡呆”。治療方法以先用維生素B12后加用葉酸為妥。
目錄 |
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的病因
(一)發(fā)病原因
巨幼細(xì)胞性貧血的病因主要是由于葉酸和(或)維生素B12缺乏。
1.葉酸缺乏的原因
(1)攝入量不足：如食物中缺少新鮮蔬菜，過(guò)度烹煮或腌制食物可使葉酸丟失。乙醇可干擾葉酸的代謝，酗酒者常會(huì)有葉酸缺乏。小腸(尤其是空腸段)炎癥、腫瘤手術(shù)切除后，熱帶口炎性腹瀉均可導(dǎo)致葉酸的吸收不足。
(2)需要量增加：妊娠、哺乳、慢性反復(fù)溶血、慢性炎癥、感染、甲狀腺功能亢進(jìn)癥及白血病、惡性腫瘤等，葉酸的需要量都會(huì)增加，如補(bǔ)充不足就會(huì)發(fā)生葉酸缺乏。
(3)藥物：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、苯妥英鈉、苯巴比妥及柳氮磺吡啶等均可影響葉酸的吸收。
2.維生素B12缺乏的原因 維生素B12的缺乏多與胃腸道疾病或功能紊亂有關(guān)。①攝入減少：絕對(duì)素食者和老年人、萎縮性胃炎容易有維生素B12攝入減少。由于維生素B12每天的需要量極少且可由腸肝循環(huán)再吸收，維生素B12缺乏的發(fā)生常需若干年后才出現(xiàn)。故由于膳食中攝入不足而致貧血者較葉酸為少。②內(nèi)因子缺乏：主要見(jiàn)于惡性貧血患者和全胃切除術(shù)后。惡性貧血患者有特發(fā)性胃黏膜萎縮和內(nèi)因子抗體存在，對(duì)食物中的維生素B12及膽汁中維生素B12的重吸收均有障礙，故易導(dǎo)致維生素B12缺乏。③回腸疾病或細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染、外科手術(shù)后的盲襻綜合征等均可影響維生素B12的吸收。④其他：如先天性轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ缺乏、長(zhǎng)期接觸氧化亞氮(N2O)均可影響維生素B12的血漿轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)變、利用。
(二)發(fā)病機(jī)制
葉酸和維生素B12都有DNA合成過(guò)程中的重要輔酶，如果缺乏，會(huì)導(dǎo)致DNA合成障礙。在脫氧尿嘧啶核苷(Dump)轉(zhuǎn)變成脫氧胸腺嘧啶核苷(Dtmp)時(shí)，需要亞甲基四氫葉酸提供1個(gè)亞甲基和2個(gè)氫原子。如果葉酸缺乏，會(huì)影響上述生化反應(yīng)的進(jìn)行，影響DNA的合成。
維生素B12在使高半胱氨酸轉(zhuǎn)變成甲硫氨酸的過(guò)程中，促使甲基四氫葉酸去甲基，轉(zhuǎn)變成四氫葉酸、亞甲基四氫葉酸，還可促使甲基四氫葉酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。四氫葉酸是葉酸參與體內(nèi)各種生化活動(dòng)的主要形式。亞甲基四氫葉酸是DNA合成過(guò)程中的重要輔酶。故維生素B12缺乏直接影響葉酸進(jìn)入細(xì)胞和各種生化反應(yīng)。
維生素B12的第2個(gè)作用是：腺苷鈷胺能使甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A。如果維生素B12缺乏，大量的丙二酰輔酶A堆積，影響神經(jīng)髓鞘形成，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。當(dāng)葉酸或維生素B12缺乏時(shí)，細(xì)胞核中的DNA合成速度減慢，胞質(zhì)內(nèi)的RNA仍繼續(xù)成熟，RNA與DNA的比例失調(diào)，造成細(xì)胞核漿發(fā)育不平衡，細(xì)胞體積大而核發(fā)育較幼稚。這種巨幼變也可發(fā)生在粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞。巨幼變的細(xì)胞大部分在骨髓內(nèi)未成熟就被破壞，稱為無(wú)效造血。
1.葉酸的代謝 葉酸亦稱蝶酰谷氨酸，是由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸和谷氨酸組成。屬水溶性B族維生素，其性質(zhì)極不穩(wěn)定，容易被光及熱分解破壞。人體必須從食物中獲得所需的葉酸。食物中的葉酸為多谷氨酸鹽與蝶酰結(jié)合的化合物，溶解度較低，需先經(jīng)小腸分泌的谷氨酰胺羧基肽酶分解為單谷氨酸鹽后，才能在空腸近端被吸收。人工合成的葉酸約80%可被吸收。葉酸在空腸吸收的過(guò)程中轉(zhuǎn)變?yōu)镹5-甲基四氫葉酸，通過(guò)維生素B12的作用，去甲基后成為四氫葉酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。單谷氨酸的四氫葉酸通過(guò)ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸鹽，在肝細(xì)胞內(nèi)貯存。人體內(nèi)葉酸的貯存量為5～10mg，每天葉酸的需要量為200μg。故當(dāng)食物中葉酸缺乏時(shí)，短時(shí)間極易導(dǎo)致葉酸缺乏。葉酸及其代謝產(chǎn)物主要是從尿中排泄，膽汁及糞便中可有少量葉酸排出。膽汁中的葉酸濃度為血液中的2～10倍。排出后大部分可由空腸再吸收。
2.維生素B12的代謝 維生素B12又名氰鈷胺，亦屬水溶性B族維生素，維生素B12在血液中的主要形式是甲基鈷胺，在肝臟及其他組織內(nèi)主要以腺苷鈷胺的形式存在。人體維生素B12的來(lái)源亦靠食物。動(dòng)物的肝、腎、心、肌肉組織及蛋類、乳制品中維生素B12含量豐富。食物中維生素B12在胃內(nèi)先與R-蛋白結(jié)合，到十二指腸后，在胰蛋白酶的參與下，與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合成維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合體，在回腸末端進(jìn)入腸上皮細(xì)胞。由轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ轉(zhuǎn)送到各組織，大部分貯存在肝細(xì)胞內(nèi)。成年人體內(nèi)有4～5mg的維生素B12，每天的需要量?jī)H為2～5μg。每天由尿中排除的維生素B12約為30ng。大量攝入維生素B12時(shí)，由尿中排出的量增多。在淚液、唾液及乳汁中會(huì)有少量維生素B12排出。少量維生素B12由膽汁排出，其中2/3由內(nèi)因子自腸中再吸收。故除非是絕對(duì)的素食者或維生素B12吸收有障礙者，一般不容易發(fā)生維生素B12缺乏癥。
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的癥狀
1.貧血 起病大多緩慢，特別是維生素B12缺乏者。常需數(shù)月。由于體內(nèi)葉酸貯存少，在某些接觸氧化亞氮者、ICU病房或血液透析的患者，以及妊娠婦女也有發(fā)生。臨床表現(xiàn)為中度～重度貧血。除一般貧血癥狀，如乏力、頭暈、活動(dòng)后氣短、心悸外嚴(yán)重貧血者可有輕度黃疸?？赏瑫r(shí)有白細(xì)胞和血小板減少，患者偶有感染及出血傾向。
2.胃腸道癥狀 表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的舌炎，舌面光滑，乳突及味覺(jué)消失，食欲不振。腹脹、腹瀉及便秘偶見(jiàn)。
3.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 發(fā)生于維生素B12缺乏，特別是惡性貧血的患者。主要是脊柱后、側(cè)索和周圍神經(jīng)受損所致。表現(xiàn)為乏力、手足對(duì)稱性麻木感覺(jué)障礙、下肢步態(tài)不穩(wěn)、行走困難。小兒及老年人常表現(xiàn)腦神經(jīng)受損的精神異常、抑郁、嗜睡或精神錯(cuò)亂。葉酸缺乏時(shí)多表現(xiàn)為精神癥狀，其機(jī)制尚不清楚，部分巨幼細(xì)胞性貧血患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可出現(xiàn)在貧血之前。
上述3組癥狀在巨幼細(xì)胞貧血患者可同時(shí)存在，也可單獨(dú)發(fā)生。同時(shí)存在時(shí)其嚴(yán)重程度也不一致。
根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)，血象呈大細(xì)胞性改變(MCV>100fl)，中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多(5葉者占5%以上，或有6葉者)應(yīng)考慮有巨幼細(xì)胞貧血的可能，骨髓細(xì)胞出現(xiàn)典型的巨幼性改變就可肯定診斷。
為進(jìn)一步明確的是葉酸缺乏還是維生素B12缺乏，尚需進(jìn)一步作下列各項(xiàng)檢查：
1.如懷疑葉酸缺乏，應(yīng)測(cè)定血清及紅細(xì)胞葉酸水平，血清葉酸水平<6.81nmol/L，紅細(xì)胞葉酸<227nmol/L，就可肯定診斷。否則，可再進(jìn)行血清高半胱氨酸水平測(cè)定。
2.如懷疑是維生素B12缺乏，應(yīng)測(cè)定血清維生素B12水平，如<74pmol/L，表示缺乏。進(jìn)一步測(cè)定血清高半胱氨酸或甲基丙二酸以證實(shí)。為明確維生素B12缺乏的原因，有條件時(shí)可測(cè)定內(nèi)因子阻斷抗體，并進(jìn)行維生素B12吸收試驗(yàn)。
3.在無(wú)條件進(jìn)行上述各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)時(shí)，可用試驗(yàn)性治療達(dá)到診斷的目的。方法是給患者服用生理劑量的葉酸(0.2mg/d)或肌內(nèi)注射維生素B12(1μg/d)10天。如果葉酸或維生素B12缺乏，用藥后患者的臨床癥狀、血象和骨髓象會(huì)有改善和恢復(fù)。生理計(jì)量的葉酸(或維生素B12)只對(duì)葉酸(或維生素B12)缺乏的患者有效，對(duì)維生素B12缺乏者無(wú)效。用這種方法可以進(jìn)行二者的鑒別診斷。
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的診斷
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的檢查化驗(yàn)
1.血象 為大細(xì)胞正色素性貧血(MCV>100fl)，血象往往呈現(xiàn)全血細(xì)胞減少。中性粒細(xì)胞及血小板均可減少，但比貧血的程度為輕。血涂片中可見(jiàn)多數(shù)大卵圓形的紅細(xì)胞和中性和中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多，可有5葉或6葉以上的分葉。偶可見(jiàn)到巨大血小板。網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度增高。
2.骨髓象 骨髓增生活躍，紅細(xì)胞增生明顯增多，各系細(xì)胞均呈巨幼變型，以紅系細(xì)胞最為顯著。紅系各階段細(xì)胞均較正常大，胞質(zhì)比胞核成熟(核漿發(fā)育不平衡)，核染色質(zhì)呈分散的顆粒濃縮。類似的形態(tài)改變亦可見(jiàn)于粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞系，以晚幼和桿狀核粒細(xì)胞更為明顯。
3.生化檢查
(1)血清葉酸和維生素B12水平測(cè)定：兩者均可用放射免疫法測(cè)定。血清葉酸的正常范圍為2.5～20ng/ml，血清維生素B12的正常范圍為200～900pg/ml，由于部分成年人中可有血清維生素B12低于200pg/ml，又因?yàn)檫@兩類維生素的作用均在細(xì)胞內(nèi)，而不是在血漿中，巨幼細(xì)胞貧血患者中亦有血清維生素B12或葉酸在正常范圍的。故此項(xiàng)測(cè)定僅可作為初篩試驗(yàn)。單純的血清葉酸或維生素B12測(cè)定不能確定葉酸或維生素B12缺乏的診斷。
(2)紅細(xì)胞葉酸測(cè)定：可用微生物法或放射免疫法測(cè)定。正常范圍是140～250ng/ml。紅細(xì)胞葉酸不受短期內(nèi)葉酸攝入的影響，能較準(zhǔn)確地反映體內(nèi)葉酸的貯備量。<100ng/ml時(shí)表示葉酸缺乏。
(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平測(cè)定：用以診斷及鑒別葉酸或維生素B12缺乏。血清高半胱氨酸(正常值為5～16μmol/L)水平在葉酸缺乏或維生素B12缺乏是均升高，可達(dá)50～70μmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值為70～270nmol/L)僅見(jiàn)于維生素B12缺乏時(shí)，可達(dá)3500nmol/L。
尿亞胺酰谷氨酸(FlGlu)排泄試驗(yàn)，有助于鑒別診斷。
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的鑒別診斷
應(yīng)和引起全細(xì)胞減少，大細(xì)胞性貧血、骨髓有巨幼樣改變的疾病相鑒別。
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的并發(fā)癥
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的預(yù)防和治療方法
葉酸廣泛存在于蔬菜、瓜果、肝、腎和奶制品中。成人每天飲食中的葉酸含量為50～數(shù)百毫克，葉酸對(duì)熱和光敏感，在烹調(diào)時(shí)易受破壞。食物中的葉酸呈多谷氨酸鹽，在胃腸道經(jīng)解聚酶作用變?yōu)閱伟彼猁}，主要在空腸近端吸收。維生素B12存在于動(dòng)物性食物中。人類每天食物中維生素B12含量平均為5～30μg，而人體吸收量?jī)H為1～5μg。食物中的維生素B12必須在胃內(nèi)和內(nèi)因子結(jié)合，形成維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物后，方可在回腸遠(yuǎn)端被吸收。應(yīng)教育病人進(jìn)食富含葉酸及維生素B12的食物，糾正偏食及不正確的烹調(diào)習(xí)慣。1996年2月國(guó)食品管理局宣布，美國(guó)境內(nèi)出售的大部分谷類主食都必須添加葉酸，以防止新生兒脊柱裂等先天性疾病。若孕婦攝入葉酸不足，嬰兒出生時(shí)易患這種疾病。
老年人巨幼細(xì)胞性貧血的西醫(yī)治療
(一)治療
1.治療基礎(chǔ)疾病，去除病因。
2.對(duì)偏食與吃素者寫(xiě)出飲食改進(jìn)方法，營(yíng)養(yǎng)知識(shí)教育，糾正偏食及不良的烹調(diào)習(xí)慣。
葉酸缺乏：口服葉酸5～10mg，3次/d。胃腸道不能吸收者可肌內(nèi)注射四氫葉酸鈣5～10mg，1次/d。直至血紅蛋白恢復(fù)正常。一般不需維持治療。
維生素B12缺乏：肌內(nèi)注射維生素B12 100μg，1次/d (或200μg隔天1次)，直至血紅蛋白恢復(fù)正常。惡性貧血或胃全部切除者終生采用維持治療，每月注射100μg，1次。維生素B12缺乏伴有神經(jīng)癥狀者對(duì)治療的反應(yīng)不一，有時(shí)需大劑量(500～1000μg/次/周)長(zhǎng)時(shí)間(半年以上)的治療。對(duì)于單純維生素B12缺乏的患者，不宜單用葉酸治療，否則會(huì)加重維生素B12的缺乏，特別是要警惕神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生和加重。
嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血患者在補(bǔ)充治療后，要警惕低血鉀癥的發(fā)生。因?yàn)樵谪氀謴?fù)的過(guò)程中，大量血鉀進(jìn)入新生的細(xì)胞中，會(huì)突然出現(xiàn)低血鉀，對(duì)老年患者和有心血管疾患、納差者應(yīng)特別注意及時(shí)補(bǔ)充鉀鹽。
巨幼細(xì)胞貧血的預(yù)后與原發(fā)疾病有關(guān)。一般患者在進(jìn)行適當(dāng)治療后可產(chǎn)生很快的反應(yīng)。臨床癥狀迅速改善，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)或不恢復(fù)。網(wǎng)織紅細(xì)胞一般于治療后5天升高，以后血細(xì)胞比積和血紅蛋白逐漸增高，可在1～2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)及其他實(shí)驗(yàn)室異常一般在7～10天內(nèi)恢復(fù)正常。如果血液學(xué)表現(xiàn)不能完全被糾正，應(yīng)尋找是否同時(shí)存在缺鐵或其他基礎(chǔ)疾病。
擇優(yōu)方案：本病治療主要是針對(duì)病因采取相應(yīng)措施。最佳方案為治療前作葉酸、維生素B12的含量測(cè)定，如果單純?nèi)狈θ~酸，則用葉酸，10mg，3次/d，口服。如果單純?nèi)狈S生素B12，則每天應(yīng)用維生素B12 50μg，肌注。如果兩者均缺乏，則合用，血紅蛋白恢復(fù)正常后鞏固1個(gè)月即可。
(二)預(yù)后
多數(shù)人經(jīng)治療后，預(yù)后良好，有少數(shù)人可發(fā)生精神障礙，智力低下，定向力消失等。
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