小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥
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陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一種后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜病變的慢性溶血性疾病，臨床上以間歇發(fā)作的血管內(nèi)溶血、血紅蛋白尿、睡眠后溶血加重為特點(diǎn)。男女均可發(fā)病，男性較多。多見(jiàn)于青壯年，小兒時(shí)期極少見(jiàn)。又稱陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥、馬-米二氏綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、發(fā)作性睡眠性血經(jīng)蛋白尿。
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小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的病因
【發(fā)病原因】
目前認(rèn)為，PNH的病因在于后天獲得性造血干細(xì)胞基因突變。其病理生理主要與細(xì)胞膜表面缺乏一組糖肌醇磷脂(GPI)連接蛋白有關(guān);而GPI連接蛋白的缺乏又繼發(fā)于GPI錨合成缺陷。PNH病人外周血中，正常和異常紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板同時(shí)存在，提示異常細(xì)胞起源于骨髓中的一個(gè)克隆。早有研究發(fā)現(xiàn)，有G6PD變異的女性雜合子病人可見(jiàn)到異常的PNH紅細(xì)胞均具有一個(gè)同工酶。該酶基因位于X染色體上，因而推測(cè)，這些異常細(xì)胞起源于具有上述同工酶的單一祖細(xì)胞。幾乎所有PNH病人都有pig/α基因(定位于Xp22)異常。該基因缺陷可引起N-乙酰葡萄糖胺不能加到磷脂酰肌醇上，因而最終不能形成完整的GPI錨。近年來(lái)有大量研究支持該論點(diǎn)。導(dǎo)致造血干細(xì)胞發(fā)生基因突變的確切原因尚不清楚。臨床上PNH與再生障礙性貧血可相互轉(zhuǎn)化或同時(shí)存在，因而推測(cè)可能的發(fā)病機(jī)制是：某種致突變?cè)词乖煅杉?xì)胞發(fā)生突變，加上病毒、某些藥物等因素導(dǎo)致免疫功能失調(diào)，使正常的造血干細(xì)胞受損而減少，突變的造血干細(xì)胞有機(jī)會(huì)增殖而發(fā)病。這一學(xué)說(shuō)尚需研究證實(shí)。目前發(fā)現(xiàn)，PNH病人異常細(xì)胞上至少有15種蛋白質(zhì)發(fā)生不同程度的缺乏，此與異常細(xì)胞的功能有著密切關(guān)系。此類(lèi)蛋白質(zhì)可分為補(bǔ)體防御蛋白、免疫分子、酶類(lèi)、受體類(lèi)及功能未知的粒細(xì)胞蛋白質(zhì)類(lèi)等。
【發(fā)病機(jī)制】
本病在睡眠時(shí)病情加重，其原因未明，目前認(rèn)為可能因睡眠時(shí)血流緩慢，組織和器官內(nèi)酸度升高，使血液趨于酸性而致溶血。此外，感染、特別是病毒性感染、藥物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化銨、呋喃坦啶、鐵劑等)、輸血、手術(shù)、勞累、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)溶血。
目前認(rèn)為，PNH病人的紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體的溶血作用敏感性增強(qiáng)的主要原因是細(xì)胞膜缺乏CD55和CD59兩種膜蛋白，從而導(dǎo)致對(duì)膜表面補(bǔ)體活化的調(diào)控作用減弱。CD55又稱衰變加速因子(decay accelerating factor，DAF)，能增加轉(zhuǎn)化酶復(fù)合物解離或衰變的速度。異常PNH細(xì)胞膜上CD55的缺乏使轉(zhuǎn)化酶活性增高，因此導(dǎo)致更多的C3沉積于膜上。CD59又稱反應(yīng)性溶血膜抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL)，能抑制補(bǔ)體活化過(guò)程中C8和C9之間的相互作用。PNH紅細(xì)胞上的CD59缺乏可導(dǎo)致紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體溶血作用的敏感性增強(qiáng);但PNH異常血小板上的CD59缺乏并不導(dǎo)致血小板破壞，而主要在PNH并發(fā)靜脈血栓形成中起作用。因?yàn)镻NH血小板上多聚C9復(fù)合物的形成調(diào)節(jié)障礙，所以有更多的C9復(fù)合物插入膜中，產(chǎn)生更多的血栓素，而PNH的異常血小板又對(duì)血栓素的反應(yīng)特別敏感，所以PNH病人易于并發(fā)血栓形成。 PNH病人粒細(xì)胞上Fcγ受體Ⅲα(CDl6a)缺乏可以使病人易于感染，特別是血源性感染。乙酰膽堿酯酶活性降低是本病特征之一。PNH紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性降低程度與病情輕重相平行。目前認(rèn)為，該酶活性降低可能繼發(fā)于紅細(xì)胞膜脂質(zhì)異常，與溶血的發(fā)生無(wú)關(guān)。PNH細(xì)胞其他蛋白質(zhì)，如CD58、CD14、CDw52、乙酰膽堿酯酶、白細(xì)胞堿性磷酸酶、尿激酶受體、葉酸受體等丟失的意義不明。
根據(jù)紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體溶血的敏感性的不同，可將PNH紅細(xì)胞分為3種：
A)極敏感紅細(xì)胞：它對(duì)補(bǔ)體溶血的敏感性為正常紅細(xì)胞的25～30倍。
B)中度敏感紅細(xì)胞：它對(duì)補(bǔ)體的敏感性較正常紅細(xì)胞高3～5倍。
C)正常紅細(xì)胞。
臨床上，約78%PNK病人同時(shí)存在極敏感紅細(xì)胞和正常紅細(xì)胞兩種，約9%同時(shí)存在極敏感紅細(xì)胞和正常紅細(xì)胞兩種，其余病人同時(shí)存在中度敏感紅細(xì)胞及正常紅細(xì)胞，極少數(shù)病人只有中度敏感紅細(xì)胞。臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與極敏感紅細(xì)胞群所占比例的多少有關(guān)。一般情況下，當(dāng)極敏感紅細(xì)胞占20%～50%時(shí)即可發(fā)生血紅蛋白尿，但中度敏感紅細(xì)胞所占比例雖然高，其臨床表現(xiàn)則大多較輕，可不出現(xiàn)血紅蛋白尿。此外，敏感紅細(xì)胞所占比例可以隨病情發(fā)展而改變;當(dāng)敏感紅細(xì)胞比例減少，病情也隨之減輕或緩解。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的癥狀
【臨床診斷】
1882年P(guān)aulStrubing首次報(bào)道的病例是在夜間發(fā)生血紅蛋白尿故名為“陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥”。但是后來(lái)發(fā)現(xiàn)，其發(fā)作通常是在睡眠之后，所以在我國(guó)改稱“陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥”。
該病起病緩慢，首發(fā)癥狀為輕重不等的貧血，多數(shù)病人有血紅蛋白尿，其尿呈醬油色或棕色，但有25%病人在病程中始終無(wú)血紅蛋白尿。血紅蛋白尿多在夜間睡眠后發(fā)生，清晨睡醒時(shí)較重，下午較輕，白天睡眠也可致發(fā)作。發(fā)作時(shí)常伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、腹痛、腰痛等癥狀。特征性的睡眠性溶血可能是由于內(nèi)毒素經(jīng)腸道吸收而致補(bǔ)體活化有關(guān)。長(zhǎng)期血紅蛋白尿可引起腎內(nèi)含鐵血黃素沉著，而致含鐵血黃素尿。長(zhǎng)期的血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿又可使體內(nèi)鐵丟失，而致缺鐵性貧血。有些病人由于血小板的減少及其功能異常，而有出血傾向，如齒齦出血、鼻出血和皮膚出血等。血紅蛋白尿頻繁發(fā)作者，由于長(zhǎng)期紅細(xì)胞破壞過(guò)多或輸血過(guò)多可致輕度黃疸或皮膚色素沉著。肝脾常輕度腫大。有些病人在病程中可出現(xiàn)再生障礙性貧血的臨床表現(xiàn)。少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性白血病">急性白血病或骨髓纖維化。 根據(jù)溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，血紅蛋白尿和酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性，即可確診。對(duì)于表現(xiàn)為增生低下性貧血而溶血的證據(jù)不明顯者，需追蹤觀察才能明確診斷。血紅蛋白尿的發(fā)作情況差別很大，有的僅偶然發(fā)作，有的發(fā)作頻繁，并常伴有黃疸。發(fā)作的誘因以感染為多見(jiàn)，藥物、輸血反應(yīng)、疲勞和手術(shù)等均可誘發(fā)。溶血的量與許多因素有關(guān)：補(bǔ)體敏感紅細(xì)胞的所占比率差異很大，為1%～90%。這些細(xì)胞都有發(fā)生溶血的危險(xiǎn)；紅細(xì)胞差異很大，這與細(xì)胞膜表面補(bǔ)體防御蛋白的含量差異較大有關(guān)。
【實(shí)驗(yàn)室診斷】
1.PNH實(shí)驗(yàn)室檢查：Ham試驗(yàn)、糖水試驗(yàn)、蛇毒因子溶血試驗(yàn)、尿潛血(或尿含鐵血黃素)等項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中凡符合下述任何一種情況，綜合臨床表現(xiàn)即可確診： A）兩項(xiàng)以上陽(yáng)性。 B）一項(xiàng)陽(yáng)性，但須具備下列條件：兩次以上陽(yáng)性，或1次陽(yáng)性，但操作正規(guī)有陰性對(duì)照、結(jié)果可靠，即時(shí)重復(fù)仍陽(yáng)性者;有溶血的其他直接或間接證據(jù)，有肯定的血紅蛋白尿出現(xiàn);能除外其他溶血特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、自身免疫性溶血性貧血、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥和陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥等。
2.再障-PNH綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) 凡再障轉(zhuǎn)化為PNH，或PNH轉(zhuǎn)化為再障，或兼有兩病特征者，均屬再障-PNH綜合征。根據(jù)為兩病發(fā)生先后順序，兩者特征的偏重時(shí)，可分為4種情況：
A)再障-PNH：指原有肯定有再障(而非未能診斷的PNH早期表現(xiàn))，轉(zhuǎn)為可確定的PNH，再障的表現(xiàn)已不明顯。
B)PNH-再障：指原有肯定的PNH(而非下述的第4類(lèi))，轉(zhuǎn)為明確的再障，PNH的表現(xiàn)已不明顯。
C)PNH伴有再障特征：指臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)均說(shuō)明病情仍以PNH為主但伴有1個(gè)或1個(gè)以上部位骨髓增生低下、巨核細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞不增高等再障表現(xiàn)者。
D)再障伴有PNH特征：只臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)均說(shuō)明病情人以再障為主，但伴有PNH的有關(guān)化驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性者。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的診斷
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的檢查化驗(yàn)
1.血象：血小板常減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞或高或低。多為正細(xì)胞正色素性貧血，如合并缺鐵則呈小細(xì)胞低色素性貧血。白細(xì)胞數(shù)常減少，合并感染時(shí)常升高。
2.GPI連接蛋白檢測(cè)：應(yīng)用單克隆抗體結(jié)合流式細(xì)胞儀分析檢測(cè)血細(xì)胞CD55和CD59的表達(dá)，檢測(cè)粒細(xì)胞或紅細(xì)胞上GPI連接蛋白敏感性高、特異性強(qiáng)、結(jié)果可靠。而且粒細(xì)胞和血小板細(xì)胞群中的異常細(xì)胞所占比例大于紅細(xì)胞中的，所以易操作這與血循環(huán)中異常粒細(xì)胞和血小板的壽命正常有關(guān)。一般而言，CD59缺乏最常見(jiàn)，CD16α缺乏最少見(jiàn)。
3.尿檢查：可見(jiàn)血紅蛋白尿，潛血試驗(yàn)陽(yáng)性。含鐵血黃素(Rous試驗(yàn))試驗(yàn)陽(yáng)性。
4.骨髓象：具個(gè)體與時(shí)間段的特異性。多數(shù)病人的骨髓增生活躍，以中幼紅細(xì)胞和晚幼紅細(xì)胞增生為主，多見(jiàn)于血紅蛋白尿發(fā)作者;少數(shù)病人的骨髓增生減低或重度減低，多見(jiàn)于血紅蛋白尿不發(fā)作者。骨髓鐵染色常陰性，但經(jīng)多次輸血或骨髓增生低下者，其骨髓鐵正?；蛟龆?。骨髓培養(yǎng)常可發(fā)現(xiàn)CFU-E和CFU-GM等的集落數(shù)少于正常。
5.特殊溶血試驗(yàn)
A)酸溶血試驗(yàn)(Ham試驗(yàn))：此試驗(yàn)有較強(qiáng)特異性，陽(yáng)性是診斷本病的重要依據(jù)。PNH異常紅細(xì)胞在酸化血清后(pH為6.2)，易被補(bǔ)體旁路激活的補(bǔ)體攻擊而破裂。該試驗(yàn)的敏感性取決于血清中鎂離子的濃度。如果血清中鎂離子濃度調(diào)升到5mmol/L，則可提高該實(shí)驗(yàn)的敏感性。但是，該試驗(yàn)難以檢測(cè)到小的異常細(xì)胞群和對(duì)補(bǔ)體中度敏感的紅細(xì)胞。
B)蔗糖溶血試驗(yàn)：一種簡(jiǎn)便的篩選試驗(yàn)。其原理是在離子濃度低的蔗糖溶液中，補(bǔ)體血清與紅細(xì)胞膜的結(jié)合加強(qiáng)，造成紅細(xì)胞膜的缺損，使紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白溢出而溶血。本試驗(yàn)比酸溶血試驗(yàn)敏感，但特異性較差，如在巨幼紅細(xì)胞性貧血、免疫性溶血性貧血和粒細(xì)胞白血病等均可出現(xiàn)陽(yáng)性。
C)蛇毒因子溶血試驗(yàn)：較強(qiáng)特異性，敏感性較Ham強(qiáng)，比糖水溶血實(shí)驗(yàn)略差，其原理是從眼鏡蛇提取出的一種蛇毒因子(本身沒(méi)有溶血)在血清的協(xié)同下通過(guò)激活補(bǔ)體旁路使PNH異常紅細(xì)胞破裂而溶血，正常紅細(xì)胞則否。
D)補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)：通過(guò)觀察使抗體致敏紅細(xì)胞發(fā)生溶血所需要的補(bǔ)體量，可以判斷異常紅細(xì)胞的比例及其對(duì)補(bǔ)體溶血的敏感程度。
6. 常規(guī)做影像學(xué)檢查，如胸片、B超，注意有無(wú)肺部感染，膽石和肝、脾腫大等。血管造影可發(fā)現(xiàn)靜脈血栓、腦CT檢查可發(fā)現(xiàn)腦血栓。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的鑒別診斷
本病應(yīng)與再生障礙性貧血、自身免疫性貧血、骨髓增生異常綜合征(MDS)（目前認(rèn)為是造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙）、營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血和其他原因所致的血紅蛋白尿鑒別。
根據(jù)上述各病的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)不難作出鑒別。如果再障病人骨髓增生低下，而又能查出類(lèi)似PNH的異常紅細(xì)胞，或有PNH臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查所見(jiàn)而骨髓增生低下者，應(yīng)懷疑再障-PNH綜合征。一些MDS病人也可出現(xiàn)類(lèi)似PNH的異常血細(xì)胞，但其基本特點(diǎn)和病情的發(fā)展仍以MDS為主，臨床癥狀主要表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，骨髓細(xì)胞增生，成熟和幼稚細(xì)胞有形態(tài)異常即病態(tài)造血。很少發(fā)生典型血紅蛋白尿或出現(xiàn)PNH表現(xiàn)。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的并發(fā)癥
1.膽石癥：長(zhǎng)期溶血所致。主要癥狀為腹痛(脹痛或絞痛、劇痛)、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱及黃疸。
2.血栓：血小板膜與血漿補(bǔ)體的相互作用失常，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)而引起血栓形成，以下肢靜脈和腸系膜靜脈的血栓形成較為多見(jiàn)，腹部靜脈栓塞時(shí)出現(xiàn)類(lèi)似急腹癥的劇烈腹痛。若門(mén)靜脈栓塞，可引起門(mén)脈高壓甚至肝功能衰竭。
3.缺鐵性貧血：長(zhǎng)期血紅蛋白尿可引起腎內(nèi)含鐵血黃素沉著，而致含鐵血黃素尿。長(zhǎng)期的血紅蛋白尿和含鐵血黃素尿又可使體內(nèi)鐵丟失，而致缺鐵性貧血。
4.出血：由于血小板減少及其功能異常，而有出血傾向。
5.肝脾腫大：由于長(zhǎng)期紅細(xì)胞破壞過(guò)多或輸血過(guò)多可致黃疸或皮膚色素沉著，肝脾腫大。
6.再生障礙性貧血。少數(shù)病人可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%80%A5%E6%80%A7%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="急性白血病">急性白血病或骨髓纖維化。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的預(yù)防和治療方法
【治療】
目前對(duì)本病尚無(wú)特效治療手段。
1.若病人無(wú)癥狀時(shí)不需要治療，但應(yīng)注意避免過(guò)敏及蛋白尿的發(fā)作。
2.骨髓移植為根治本病提供了新手段。目前正在進(jìn)一步研究中。
3.溶血的治療 在急性溶血發(fā)作時(shí)用潑尼松1～2mg/(kg.d)治療，可減輕溶血，至少需服藥2周以上，療效出現(xiàn)后，可給小劑量0.3～0.5mg/(kg.d)維持。維生素E有穩(wěn)定紅細(xì)胞膜和防止溶血作用，每天肌注100mg或口服100mg/次，3次/d，經(jīng)3～4周后溶血現(xiàn)象減輕、紅細(xì)胞和血紅蛋白增高。此外，每次用6%右旋糖酐10～20ml/kg靜脈滴注，有暫時(shí)減輕溶血作用。并發(fā)急性血栓形成時(shí)，可用溶栓劑(如鏈激酶、尿激酶等)治療。一旦轉(zhuǎn)安，可用肝素治療。之后，可用抗凝劑華法林衍生物或雙香豆素治療。
4.貧血的治療
A)補(bǔ)充治療：貧血明顯者可輸血，但不宜輸全血，這是因?yàn)槿械?a href="/w/%E7%99%BD%E7%BB%86%E8%83%9E" title="白細(xì)胞">白細(xì)胞能激活補(bǔ)體，促進(jìn)溶血。此外，血漿中的ABO凝集素也可能破壞病人的補(bǔ)體敏感紅細(xì)胞。一般可輸入經(jīng)生理鹽水洗滌3次的紅細(xì)胞，輸入紅細(xì)胞不僅可糾正貧血，而且還可間接抑制造血，使骨髓減少產(chǎn)生補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞，從而減輕溶血。如有缺鐵，可補(bǔ)鐵。但應(yīng)注意，鐵劑可誘發(fā)溶血，這可能與鐵劑刺激骨髓產(chǎn)生對(duì)補(bǔ)體敏感的紅細(xì)胞而致溶血加速有關(guān)。補(bǔ)鐵宜用小劑量鐵劑。有人主張?jiān)诮o鐵劑治療前先輸血，以抑制紅細(xì)胞的生成，可防止溶血加重。
B)雄激素的使用：有刺激紅細(xì)胞生成作用，可用氟甲睪酮(氟羥甲基睪丸酮)，劑量為1～2mg/(kg.d)，產(chǎn)生療效后用小劑量維持(10～30mg/d)。也可用丙酸睪酮，但在治療前和治療中應(yīng)檢查肝功能，本病可能有肝功能損害，應(yīng)予注意。
5.基因治療 隨著對(duì)PNH異常基因的認(rèn)識(shí)，使用基因治療PNH有可能成為一種新的療法。目前處于研究階段。
6.脾切除無(wú)效。
【預(yù)后】
PNH本身很少致死，死因常為并發(fā)感染或血栓栓塞。病程緩慢，中位生存期為10年，個(gè)別病人可存活40年以上。少數(shù)病人于發(fā)病經(jīng)幾年后病情自然減輕或完全緩解，這些病人的實(shí)驗(yàn)室檢查異常結(jié)果可持續(xù)存在或完全消失?？偟恼f(shuō)來(lái)，小兒PNH預(yù)后較成人差。Ware等報(bào)道的26例兒童及青少年P(guān)NH中，8例于初診后8個(gè)月～28.1年死亡(平均7.7年，中位數(shù)5.0年)，4例死于感染，3例死于血栓形成，1例患兒轉(zhuǎn)化為急性粒細(xì)胞白血病并于骨髓移植后死亡。26例兒童及青少年P(guān)NH患者估算的5年生存率為80%，10年生存率為60%，20年生存率為28%，中位數(shù)生存期為13.5年。該組患兒隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為19年，26例中僅4例(15%)存活15年以上，僅1例臨床無(wú)癥狀，無(wú)一例有治愈的證據(jù)。
小兒陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥的護(hù)理
目前病因未明，且無(wú)特效治療手段。感染、特別是病毒感染，藥物(如阿司匹林、氯丙嗪、氯化銨、呋喃坦啶、鐵劑等)、輸血、手術(shù)、勞累、精神創(chuàng)傷等均可誘發(fā)溶血。因此，防治上述誘因有利于預(yù)防疾病的發(fā)作。
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