小兒磷酸酶過少癥
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小兒磷酸酶過少癥(hypophosphatasia)是一種少見的常染色體隱性遺傳性疾病，少數(shù)為顯性遺傳。多發(fā)生于小兒，其特點(diǎn)是血液、肝臟骨骼和腎臟等組織中的堿性磷酸酶活性低下或消失，骨化不全，易骨折和尿液中磷酰乙醇氨(phosphorylthanolamine)排出量增加。本癥于1948年由Rathbun詳細(xì)綜述命名，又稱Rathbun綜合癥，臨床較少見。
目錄 |
小兒磷酸酶過少癥的病因
(一)發(fā)病原因
本病多為常染色體隱性遺傳性疾病，少數(shù)顯性遺傳，病因不完全清楚。疑似因體內(nèi)堿性磷酸酶不足或成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞的功能不良，所產(chǎn)生的軟骨基質(zhì)和骨樣組織性能不佳，堿性磷酸酶的形成減少，鈣鹽不能正常地沉著。
常染色體隱性遺傳通常有以下規(guī)律：(1)假如父母正常，孩子受累，那么父母都是雜合子，并且他們的孩子中平均有1/4的人會(huì)受累，1/2是雜合子，1/4正常。(2)受累者和基因型正常的人結(jié)婚生出的孩子都將是表型正常的雜合子。(3)受累者和雜合子結(jié)婚生出的孩子平均1/2將受累，1/2是雜合子。(4)兩個(gè)受累者結(jié)婚生出的孩子都將受累。(5)男女受累的機(jī)會(huì)均等。(6)雜合子表型正常，但屬攜帶者。假如遺傳病是由于某一特定蛋白質(zhì)缺失所致(例如酶)，那么攜帶者一般來說這種蛋白質(zhì)的量會(huì)減少。假如已經(jīng)知道突變的部位，分子遺傳學(xué)分析可以鑒定表型正常的雜合子個(gè)體。近親婚配在常染色體隱性遺傳病中有重要作用。有血緣關(guān)系的人更容易攜帶同一個(gè)突變等位基因。
常染色體顯性遺傳，是指缺陷基因呈顯性表達(dá)，50%的子女都有發(fā)病可能性的遺傳性疾病。通常有以下幾條規(guī)律：（1）受累者的父母中有一方受累；（2）受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均數(shù)相等；（3）父母中有一方受累而本人未受累時(shí)，他的子孫也不會(huì)受累；（4）男女受累的機(jī)會(huì)相等；（5）受累者子女中出現(xiàn)病癥的發(fā)生率為50%。
(二)發(fā)病機(jī)制
骨組織中骨樣組織大量堆積，鈣鹽不能正常沉著，骨小梁排列不規(guī)則，成骨減少。由于鈣鹽不能參加正常骨化，繼發(fā)高鈣血癥和尿鈣排量增加，常于嬰兒時(shí)期出現(xiàn)腎臟損傷，表現(xiàn)為腎臟輕度間質(zhì)纖維化，腎小球萎縮或在腎小管及其周圍組織有鈣鹽沉積，以致腎功能不全。同時(shí)，由于高鈣血癥使顱縫早期愈合。因牙本質(zhì)結(jié)構(gòu)不良和牙周膜附著不佳，牙齒發(fā)育不良，常見乳齒早脫。
小兒磷酸酶過少癥的癥狀
根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的早晚分為新生兒型(又稱先天性致死型(congenital lethal hypophosphatasia))、嬰兒型、兒童型和青少年型(hypophosphatasia tarda)。但上述各型并無截然分界，常常是病情修復(fù)和好轉(zhuǎn)過程的延續(xù)表現(xiàn)。
新生兒型于出生后即出現(xiàn)顱骨軟化、肢體短粗、彎曲畸形及骨折，常伴有肢體表面皮膚的環(huán)形深凹切跡，有些病例可見藍(lán)色鞏膜(鞏膜外觀呈均勻的亮藍(lán)色或藍(lán)灰色，而角膜緣外稍顯淡白色)、驚厥、青紫等癥狀，嚴(yán)重者出生時(shí)即為死胎，因胸廓軟弱無力和呼吸困難易致死亡。
嬰兒型常于生后1～6個(gè)月發(fā)病，表現(xiàn)為體重不增，生長(zhǎng)緩慢及頭圍增長(zhǎng)亦緩慢，顱骨軟化、顱縫增寬、囟門突出、頭皮靜脈怒張、胸廓畸形和四肢彎曲。當(dāng)高鈣血癥和腎功能損傷時(shí)，可出現(xiàn)厭食，嘔吐、便秘、發(fā)熱、多飲多尿，肌張力低下、驚厥，蛋白尿或膿尿。有些患兒可見皮膚色素沉著。
當(dāng)病變自然好轉(zhuǎn)，延續(xù)到2歲以后，可見兒童型癥狀，如走路較晚、步態(tài)不穩(wěn)、肢體疼痛、彎曲畸形，牙齒發(fā)育不良等。齲齒和乳牙早脫亦屬常見。因顱縫早閉，常發(fā)生繼發(fā)性顱壓增高或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。發(fā)病年齡越大，臨床癥狀越不典型，病變亦較輕。個(gè)別患兒僅表現(xiàn)為乳牙早脫、骨骼病變不明顯。
成人型常只感覺到骨疼的癥狀，容易骨折以及小兒時(shí)期病變所遺留的輕重不等的骨畸形。少數(shù)病人在關(guān)節(jié)、肌腱和椎間韌帶周圍發(fā)生鈣化。
臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，血、尿生化檢查和X線照片，是診斷本癥的主要依據(jù)。
小兒磷酸酶過少癥的診斷
小兒磷酸酶過少癥的檢查化驗(yàn)
在血清、骨骼、肝、腎、胰、腸黏膜、肺、腦膜和腦實(shí)質(zhì)以及白細(xì)胞等組織中、堿性磷酸酶活性明顯下降或消失。病人及雜合子攜帶者的血和尿內(nèi)均有大量的磷酸酰乙醇氨(phosphoethanolamine，PEA)。
國外資料報(bào)告，尿和血漿PEA的正常值分別為17～99μmol/dl，0.21～0.33μmol/dl。腎臟PEA清除率正常值4～12ml/min。雜合子攜帶者尿PEA是正常值的3～8倍;血漿濃度大約為2倍;腎PEA清除率是正常值的4倍。低磷酸酶血癥患者尿PEA是正常值的10～50倍，血漿PEA是雜合子的2倍(0.75～0.85μmol/dl)。血鈣常升高，高尿鈣。腎功能損傷時(shí)，可出現(xiàn)蛋白尿或膿尿，血非蛋白氮增高。
二、輔助檢查
X線檢查：輕癥病例的骨骼表現(xiàn)與重癥佝僂病相似，重者全身骨骼的骨化不全，長(zhǎng)骨干骺端呈鋸齒狀凸凹不平，骨化不均勻，常見未骨化的透亮區(qū)，骨干彎曲成角，更甚者一些骨骼完全不骨化。
嬰兒時(shí)期多見顱蓋骨菲薄，骨化不全或僅見不規(guī)則的骨化中心，顱縫與囟門增寬。
兒童時(shí)期可見病變修復(fù)，重新骨化或遺留骨畸形及骨折，由于顱縫早閉可出現(xiàn)頭顱狹小和顱壓增高的X線征象。
成人期多見骨質(zhì)疏松或骨折，有時(shí)出現(xiàn)腎結(jié)石。
小兒磷酸酶過少癥的鑒別診斷
出生后表現(xiàn)肢體短小、彎曲和顱骨軟化的病例需與成骨不全、顱鎖骨發(fā)育不全或軟骨發(fā)育障礙等疾病鑒別;
成骨不全：成骨不全(Osteogenesis Imperfecta)又稱脆骨癥(Fragililis ossium)，原發(fā)性骨脆癥(idiopathic osteopsathyrosis)及骨膜發(fā)育不良(periosteal dysplasia)等。其特征為骨質(zhì)脆弱、藍(lán)鞏膜、耳聾、關(guān)節(jié)松弛，是一種由于間充質(zhì)組織發(fā)育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。
顱鎖骨發(fā)育不全：先天性顱鎖骨發(fā)育不全是一種先天性全身性膜性骨骨化不全，以顱頂骨與鎖骨發(fā)育障礙為主要特征，可多骨或單骨受累。病變累及面較廣，除主要累及鎖骨、顱骨以外，尚可存在骨盆骨化不完全，脊柱畸形變扁、附件缺如或隱性脊柱裂等，牙齒以及腕骨、骨鈣化緩慢等情況。癥狀表現(xiàn)主要為頭大面小，肩下沉、狹胸，前客、頭頂及下頜相對(duì)較大，鎖骨可部分或完全缺如，通常為對(duì)稱性。有時(shí)合并有肌肉異常，如三角肌的前部和斜方肌的鎖骨部缺如。
軟骨發(fā)育不全：軟骨發(fā)育不全(achondroplasia)又稱胎兒型軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙(chondrodystrophia fetalis)，軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙性侏儒(chondrodystrophic dwarfism)等。是一種由于軟骨內(nèi)骨化缺陷的先天性發(fā)育異常，主要影響長(zhǎng)骨，臨床表現(xiàn)為特殊類型的侏儒-短肢型侏儒。智力及體力發(fā)育良好，病人常作為劇團(tuán)或馬戲團(tuán)的雜技小丑。出生時(shí)即可發(fā)現(xiàn)患兒的軀干與四肢不成比例，頭顱大而四肢短小，軀干長(zhǎng)度正常。肢體近端受累甚于遠(yuǎn)端，如股骨較脛、腓骨，肱骨較尺、橈骨更為短縮，這一特征隨年齡增長(zhǎng)更加明顯，逐漸形成侏儒畸形。
乳牙早脫尚需與組織細(xì)胞增生癥、頜骨感染及發(fā)生于齒、頜骨的腫瘤等疾病相鑒別;
尿中排出大量的磷酰乙醇氨，可與其他磷酸酶低下的疾病相區(qū)分。
有高鈣血癥的病例，主要依據(jù)X線檢查與其他各種原因造成的高鈣血癥，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)，嬰兒特發(fā)性高鈣血癥或維生素D中毒等相鑒別。
本癥的骨骼X線表現(xiàn)雖與佝僂病相似，但其血清鈣、磷均正常，而堿性磷酸酶降低，經(jīng)維生素D治療無效，故不難鑒別。
小兒磷酸酶過少癥的并發(fā)癥
小兒磷酸酶過少癥常繼發(fā)高鈣血癥，出現(xiàn)腎臟損傷，致腎功能不全，多飲多尿。使顱縫早期愈合，常發(fā)生繼發(fā)性顱壓增高或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，少數(shù)可發(fā)生關(guān)節(jié)、肌腱和椎間韌帶周圍鈣化。肢體短粗、彎曲畸形及骨折，因胸廓畸形、軟弱無力和呼吸困難，易致死亡。
高鈣血癥：高鈣血癥是指血清離子鈣濃度的異常升高，血清鈣濃度高于2.75mmo1/L即為高鈣血癥。血清鈣大于4.5mmol/L，可發(fā)生高鈣血癥危象，如嚴(yán)重脫水、高熱、心律紊亂、意識(shí)不清等，患者易死于心搏驟停、壞死性胰腺炎和腎衰竭等。癥狀有體重減輕，全身肌肉軟弱無力、頭痛、失眠、食欲減退、惡心、煩渴、多飲、多尿等。
腎功能不全：腎功能不全(renal insufficiency)是由多種原因引起的，腎小球嚴(yán)重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)、酸堿平衡等方面出現(xiàn)紊亂的臨床綜合癥后群。預(yù)后嚴(yán)重，是威脅生命的主要病癥之一。病人可以出現(xiàn)貧血，疲乏無力，體重減輕，精神不易集中等。但常被忽視，若有失水、感染、出血等情形，則很快出現(xiàn)明顯癥狀。腎功能衰竭期。腎臟功能已損害相當(dāng)嚴(yán)重，75%-95%，不能維持身體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，患者易疲勞，乏力，注意力不能集中等癥狀加劇，貧血明顯，夜尿增多，血肌酐、尿素氮上升明顯，并常有酸中毒。此期又稱氮質(zhì)血癥期。尿毒癥期或腎功能不全終末期。此期腎小球損害已超過95%，有嚴(yán)重臨床癥狀，如劇烈惡心、嘔吐，尿少，浮腫，惡性高血壓，重度貧血，皮膚瘙癢，口有尿臊味等。
多尿：正常健康人24 h尿量約 1500~2 000ml;如果24h尿量超過2500ml稱為多尿
繼發(fā)性顱壓增高常見癥狀如下：頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫;急性或亞急性顱內(nèi)壓增高時(shí)，脈搏緩慢(50～60次/分)，若壓力繼續(xù)增高，脈搏可以增快。顱內(nèi)壓迅速增高時(shí)血壓亦常增高。呼吸多為頻率改變，先深而慢，隨后出現(xiàn)潮式呼吸，也可淺而快，過度換氣亦不少見;意識(shí)及精神障礙。顱內(nèi)壓急劇增高時(shí)可致昏迷，或呈不同程度的意識(shí)障礙，如意識(shí)模糊、嗜睡等，慢性顱內(nèi)壓增高時(shí)，輕者記憶力減退、注意力不集中，重者可呈進(jìn)行性癡呆、情感淡漠、大小便失禁。老年及中年患者精神癥狀多見;癲癇大發(fā)作、眩暈、一側(cè)或兩側(cè)外展神經(jīng)麻痹、雙側(cè)病理反射或抓握反射陽性等。
小兒磷酸酶過少癥的預(yù)防和治療方法
預(yù)防措施應(yīng)從孕前貫穿至產(chǎn)前。
婚前體檢在預(yù)防出生缺陷中起到積極的作用，作用大小取決于檢查項(xiàng)目和內(nèi)容，主要包括血清學(xué)檢查(如乙肝病毒、梅毒螺旋體、艾滋病病毒)、生殖系統(tǒng)檢查(如篩查宮頸炎癥)、普通體檢(如血壓、心電圖)以及詢問疾病家族史、個(gè)人既往病史等，做好遺傳病咨詢工作。
孕婦盡可能避免危害因素，包括遠(yuǎn)離煙霧、酒精、藥物、輻射、農(nóng)藥、噪音、揮發(fā)性有害氣體、有毒有害重金屬等。在妊娠期產(chǎn)前保健的過程中需要進(jìn)行系統(tǒng)的出生缺陷篩查，包括定期的超聲檢查、血清學(xué)篩查等，必要時(shí)還要進(jìn)行染色體檢查。
一旦出現(xiàn)異常結(jié)果，需要明確是否要終止妊娠;胎兒在宮內(nèi)的安危;出生后是否存在后遺癥，是否可治療，預(yù)后如何等等。采取切實(shí)可行的診治措施。
所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：①羊水細(xì)胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時(shí)間以妊娠16～20周為宜);②孕婦血及羊水甲胎蛋白測(cè)定;③超聲波顯像(妊娠4個(gè)月左右即可應(yīng)用);④X線檢查(妊娠5個(gè)月后)，對(duì)診斷胎兒骨骼畸形有利;⑤絨毛細(xì)胞的性染色質(zhì)測(cè)定(受孕40～70天時(shí))，預(yù)測(cè)胎兒性別，以幫助對(duì)X連鎖遺傳病的診斷;⑥應(yīng)用基因連鎖分析;⑦胎兒鏡檢查。
通過以上技術(shù)的應(yīng)用，防止患有嚴(yán)重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。
小兒磷酸酶過少癥的西醫(yī)治療
(一)治療
重癥病人常于生后不久或1歲內(nèi)死亡。病情輕者隨年齡增長(zhǎng)骨病變可自行修復(fù)，臨床癥狀可減輕，血、尿生化改變也可有所改善，但仍不正常。
本病除對(duì)癥治療外，尚無特效方法。高磷酸鹽劑(中性磷酸鈉)持續(xù)治療可使血磷輕度升高，增加尿焦磷酸鹽的排泄，X線顯示骨鈣化明顯改善。Bongiovanni等報(bào)告3例患者用中性磷酸鈉1.25～3.0g/d，分～5次口服，可使本病有改善。
對(duì)高鈣血癥可給低鈣飲食或加用可的松治療。骨骼畸形嚴(yán)重和顱縫早期愈合的病例可考慮采用外科手術(shù)。目前已經(jīng)能應(yīng)用敲除基因小鼠制作低磷酸酯酶癥的動(dòng)物模型及進(jìn)行基因研究，基因治療才能從根本上改變此病的預(yù)后。
(二)預(yù)后
一般認(rèn)為病變發(fā)生越早，病情越重，預(yù)后越差，骨化障礙的表現(xiàn)亦重。重癥病人常于生后不久或1歲內(nèi)死亡。病情輕者隨年齡增長(zhǎng)骨病變自行修復(fù)，臨床癥狀減輕，血、尿生化改變也可有所改善，但仍不正常。
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