縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤
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縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的病因
(一)發(fā)病原因
一般認為有以下幾種原因：
1.病毒感染 非霍奇金淋巴瘤有地理分布的特點，1958年在烏干達兒童中發(fā)現(xiàn)幾例淋巴瘤病例，同時在巴布亞新幾內(nèi)亞也有類似的報道，后來才認識到可能是EBV病毒感染所致。1977年日本學者報道以皮疹，肝脾大，血鈣增高為特點的淋巴瘤病人。后證實是C型反轉(zhuǎn)錄RNA病毒，也稱人T細胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，同時還發(fā)現(xiàn)HTLV-2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤，它也是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，類似HIV病毒。最近從患有AIDS的B細胞和T細胞淋巴瘤病人體內(nèi)分離出一種新的皰疹病毒，被認為是人B細胞淋巴肉瘤病毒或人皰疹病毒，與EBV無任何關(guān)聯(lián)。1984年項研究表明90個AIDS病人最后發(fā)展為非霍奇金淋巴瘤，幾乎均為B細胞腫瘤，因為在HIV感染病人中B淋巴細胞會有過度增殖，但激發(fā)原因不明，EB病毒和巨細胞病毒被認為是可能的原因。類似于HTLV-1感染。
2.遺傳學異常 通過細胞遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤病人存在染色體方面的異常，因而成為惡性淋巴瘤患病的高危群體。非霍奇金淋巴瘤最常見染色體易位表現(xiàn)為t(14;18)(q32;q21)和t(8;14)(q24;q32)，在染色體結(jié)構(gòu)中超過60%的斷點集中在14q32。遺傳學分析的結(jié)果表明，其結(jié)構(gòu)的改變與惡性淋巴瘤之間為非隨機性關(guān)系。
3.免疫缺陷性疾病 嚴重臨床免疫缺陷的原發(fā)免疫缺陷性綜合征(PIDS)，是人類發(fā)生惡性腫瘤的最高危險因素之一，而繼發(fā)于人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的獲得性免疫缺陷性疾病，或同種器官移植和某些非腫瘤性疾病醫(yī)療所導致的免疫持續(xù)抑制狀態(tài)，造成了淋巴增生性疾病的發(fā)生明顯上升。1990年國際抗癌聯(lián)盟報道，對超過16000例腎移植、長期服用免疫抑制藥物病人的隨訪觀察表明，非霍奇金淋巴瘤的發(fā)病危險性增加了32倍。
(二)發(fā)病機制
由于原發(fā)于縱隔的非霍奇金淋巴瘤主要是下列兩類，現(xiàn)分別描述：
1.大細胞淋巴瘤 大細胞淋巴瘤有時也稱硬化性彌漫性大細胞淋巴瘤，近年來應用表型及基因探針技術(shù)追蹤其來源和分化，證單一的大細胞組成。細胞大，胞質(zhì)豐富，核呈圓形或卵圓形，染色質(zhì)明顯而分散，核仁突出。機化性硬化較少，可能與腫瘤壞死有關(guān)。
(1)T細胞免疫母細胞肉瘤：表現(xiàn)出更多的外周T細胞淋巴瘤的特征。細胞表現(xiàn)為多形性，從體積小核卷曲的淋巴樣細胞到大細胞都有，大細胞胞質(zhì)豐富，大而分葉的細胞核，核仁明顯。基質(zhì)富含毛細血管后小靜脈、有明顯的細小網(wǎng)狀膠原纖維，機化性硬化雖然不很明顯，見不到濾泡中心細胞淋巴瘤所具有的粗大的互相交錯結(jié)合的纖維束。T細胞免疫母細胞肉瘤可表達高分化T細胞抗原，但不表達TdT(早期表現(xiàn)型)，這一點與淋巴母細胞瘤正相反。
(2)伴有硬化的濾泡中心細胞瘤：有別于全身性濾泡中心細胞淋巴瘤。它是B細胞表現(xiàn)型，伴有局限性硬化區(qū)。這種腫瘤更常見于女性，好發(fā)于30歲左右(許多非霍奇金淋巴瘤好發(fā)于50～60歲)，常伴有上述腔靜脈梗阻及淋巴瘤癥狀，易在縱隔內(nèi)向周圍浸潤。細胞譜系為B細胞型，分化明顯不同，從表面免疫球蛋白陰性的早期B細胞，到分化末期的漿細胞型，實際上這種腫瘤有些是原發(fā)性胸腺B細胞淋巴瘤。腫塊位于縱隔，常引起上腔靜脈綜合征。B細胞型有侵犯性。常有更廣泛的胸腔內(nèi)外侵襲。盡管非霍奇金淋巴瘤出現(xiàn)于任何年齡組，但縱隔占位多見于年輕人，大多<35歲。
2.淋巴母細胞淋巴瘤 淋巴母細胞是一個沿用了血液學中的習慣用語存在已久的名詞，并沒有表明它在淋巴細胞分化發(fā)育中的地位?！傲馨湍讣毎觥钡母拍钜脖容^混亂，狹義上僅指T細胞的一小部分?！傲馨湍讣毎觥钡墓餐攸c如下：①來自“淋巴母細胞”，即在成人淋巴組織中沒有相對應的一種細胞，這也是與其他各類淋巴瘤所不同的特點;②瘤細胞皆中等大，胞質(zhì)少，核染色質(zhì)粉塵樣細，核仁不顯著，核分裂象容易找到，由于瘤細胞的高度轉(zhuǎn)換率，病變中往往可見“滿天星現(xiàn)象”(腫瘤組織中散在有細胞碎片的巨噬細胞);③常常侵犯末梢血而成為白血病。
淋巴母細胞淋巴瘤：40%～80%的淋巴母細胞淋巴瘤病人表現(xiàn)為原發(fā)性縱隔占位。一般認為來源于胸腺組織，為具有浸潤性表現(xiàn)的前縱隔占位，可侵犯骨髓并經(jīng)常演變?yōu)榘籽?。淋巴母細胞淋巴瘤的特征如下?/p>
(1)發(fā)病時已為晚期病變，91%的病人為Ⅲ期或Ⅳ期病變。
(2)有早期骨髓損害，常發(fā)展為白血病。
(4)早期向軟腦膜轉(zhuǎn)移。
(5)最初對放療有反應，但大部分病人會復發(fā)。
淋巴母細胞淋巴瘤在組織學上可分為扭曲核淋巴細胞型、非扭曲核淋巴細胞型和大細胞型，那些有T細胞中間分化的病人常有縱隔腫塊。急性T淋巴細胞白血病與淋巴母細胞淋巴瘤有相似的形態(tài)學和臨床特點。接近70%的病人有縱隔占位。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的癥狀
原發(fā)性縱隔非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率<20%。在T淋巴母細胞淋巴瘤中，縱隔淋巴結(jié)腫大是常見的首發(fā)癥狀，發(fā)生率>50%。與霍奇金淋巴瘤不同的是縱隔腫塊巨大，浸潤性生長，生長速度快，常伴有胸腔積液和氣道阻塞。上腔靜脈梗阻較常見于縱隔非霍奇金淋巴瘤。其他局部表現(xiàn)同縱隔霍奇金淋巴瘤。原發(fā)性縱隔非霍奇金淋巴瘤全身癥狀少，無特異性。還有值得注意的是非霍奇金淋巴瘤起病較急，平均出現(xiàn)癥狀時間為1～3個月，就診時往往已有結(jié)外轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為該部位相應的癥狀。
1.彌漫性大細胞淋巴瘤 這類淋巴瘤是由中心濾泡細胞、T淋巴母細胞、B淋巴母細胞等不同類型的細胞組成。好發(fā)于35歲以下的年輕人，女性較男性多2倍。75%以上的病人有癥狀，并且癥狀嚴重，包括氣短、胸痛、咳嗽、疲勞不適、體重下降或上腔靜脈綜合征。
2.淋巴母細胞淋巴瘤 這類淋巴瘤來源于胸腺細胞，早期可有骨髓損害，常發(fā)展為白血病。見于33%非霍奇金淋巴瘤的兒童及5%的成人。發(fā)病高峰在10～30歲，男孩患病是女孩的2倍。癥狀嚴重，有的出現(xiàn)急性呼吸困難。發(fā)病時91%的病人為Ⅲ期或Ⅳ期的晚期病。
臨床檢查必須十分仔細。特別是頸部淋巴結(jié)應仔細檢查，最好站在病人身后仔細觸診。耳前、耳后、枕后、鎖骨上下區(qū)、胸骨上凹均應仔細檢查。腹部檢查時要注意肝臟的大小和脾臟是否腫大可采取深部觸診法。還應注意口咽部檢查及直腸指診。確診依賴于病理檢查。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的診斷
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的檢查化驗
1.X線檢查 縱隔非霍奇金淋巴瘤累及上縱隔常表現(xiàn)為單側(cè)非對稱性淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)間界限清楚，很少有融合征象。侵犯后縱隔淋巴結(jié)致椎旁線增寬，侵犯心緣旁淋巴結(jié)組織使心緣模糊，造成“輪廓征”陽性為非霍奇金淋巴瘤的特異性X線改變。非霍奇金淋巴瘤較霍奇金淋巴瘤更常見單個淋巴結(jié)或一組淋巴結(jié)腫大。非霍奇金淋巴瘤的肺內(nèi)病變較多見。肺內(nèi)病變主要在下肺野可見胸膜下斑塊和胸膜下結(jié)節(jié)，胸膜下斑塊在正位片上表現(xiàn)為境界稍模糊的團塊影，在切線位片上表現(xiàn)為清晰的弧形團塊影，基底寬并貼于胸膜表面，病變中央?yún)^(qū)向肺內(nèi)突入。胸膜下結(jié)節(jié)在正位胸片上呈邊緣粗糙的團塊影，常鄰近肺裂，外側(cè)緣貼于胸膜表面，內(nèi)側(cè)緣突向肺野表面。胸膜下斑塊和胸膜下結(jié)節(jié)均傾向于分散而非聚集;胸腔積液十分常見。
2.CT掃描 胸部CT掃描也是常規(guī)的影像學檢查。胸部CT上可見不規(guī)則占位并可侵犯靜脈造成梗阻。而腹部及盆腔CT可明確侵犯部位為精確分期提供依據(jù)，并指導預后。
3.創(chuàng)傷性檢查 確診依賴于淋巴結(jié)和組織活檢。如果臨床高度懷疑病變的存在，診斷性切除或縱隔活檢非常必要。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的鑒別診斷
大部分腫瘤細胞表現(xiàn)為彌漫性高度分化的特點，具有不充實的細胞質(zhì)，較小的細胞核。有絲分裂象多見，有較強的膦酸酯酶活性。腫瘤一般位于胸腺部位，并表現(xiàn)出不同的癥狀，依靠常規(guī)透視及CT檢查無法把它與其他類型的縱隔淋巴瘤鑒別開。
縱隔非霍奇金惡性淋巴腫瘤的預防和治療方法
(一)治療
治療有賴于病人年齡及是否存在淋巴瘤和白血病。在兒童，以化療為主常使用LSA2-L2方案。但此方案只能治愈一半的患兒。非霍奇金淋巴瘤Ⅰ期及Ⅱ期對放療比較敏感，但復發(fā)率高。由于非霍奇金淋巴瘤的蔓延途徑不是沿淋巴區(qū)，因此“斗篷”和倒“Y”式大面積不規(guī)則照射的重要性遠較霍奇金病為差，而且治療劑量比霍奇金病要大。惡性度較低的Ⅰ～Ⅱ期非霍奇金淋巴瘤可單獨使用放療?；煹寞熜Q定于病理組織類型，對于中度惡性組的病人均應給予聯(lián)合化療。聯(lián)合化療的成功關(guān)鍵在于：①避免過長的無治療間歇期;②短時間的強化治療;③中樞神經(jīng)系統(tǒng)的防治。化療方案有COP、CHOP、C-MOPP(MOPP 環(huán)磷酰胺)和BACOP(CHOP+博來霉素)等每月療程，可使70%的病人獲得全部緩解，而35%～40%可有較長期緩解率。新一代化療方案尚有m-BACOD、ProMACE-MOPP等，可使長期無病存活期病人增至55%～60%。新方案中添加中等劑量甲氨蝶呤，目的是防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。更強烈的第三代化療方案尚有COP-PLAM-Ⅲ及MACOP-B，可使長期無病存活增加至60%～70%，但因毒性較大，所以不適于老年及體弱者。高度惡性組都應給予強效聯(lián)合化療，因為它進展較快，如不治療，幾周或幾個月內(nèi)病人可死亡，目前治療效果以第二代和第三代聯(lián)合化療較佳。外科手術(shù)不是初始方案，但為確診而行活檢也是必需的。
1.彌漫性大細胞淋巴瘤 確診后應化療，放療適用于病灶巨大者，因為化療后巨大病灶處易復發(fā)。單純放療對于Ⅱ期的病人并不合適，而在Ⅰ期的病人則有40%的復發(fā)率，所以目前對于Ⅰ和Ⅱ期的病人采用聯(lián)合化療方案。是否額外增加放療尚不明確。對于Ⅲ期和Ⅳ期的病人主要以強化聯(lián)合化療為主。CHOP方案是目前廣泛使用的方案之一，但是容易產(chǎn)生耐藥性。治療持續(xù)6～8個月，此方案有明顯的骨髓抑制。55%～85%的病人最初可緩解，但其中只有一半的病人2年后可治愈。如果沒有取得完全緩解則預后較差，大部分病人在2年內(nèi)死亡。目前有學者正在研究干細胞移植的可能性。
2.淋巴母細胞淋巴瘤 確診后給予聯(lián)合化療，多數(shù)病人最初的反應良好，但緩解的時間較短。15歲以下的青年人預后極差。
(二)預后
對于霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤病人來說，控制癥狀就意味著生存，那些病情控制不佳者預后很差，中期生存只有幾個月。因此使病情完全緩解是非常重要的。對于那些第一次化療失敗的病人要改變治療方案，有的甚至可采用大劑量化療并行骨髓移植。但從目前文獻報道來看，原發(fā)性縱隔淋巴瘤的預后相差較大，估計可能是由于初診時診斷不明，臨床分期不準確及采取的治療方案不同所致。目前采用強化治療、綜合治療使淋巴瘤的治愈率達50%以上。其中以霍奇金淋巴瘤的預后較佳，而非霍奇金淋巴瘤就診時已屬于臨床分期較晚的階段，預后不良。
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