急診醫(yī)學(xué)/腎臟與藥物
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腎臟是機(jī)體的重要器官之一，其功能的變動(dòng)將直接影響內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。腎臟是排泄藥物的主要器官，腎功能的好壞直接影響藥物的療效和毒性，藥物也能直接作用于腎臟產(chǎn)生治療或毒性作用。
一、腎臟易受藥物損害的生理和解剖基礎(chǔ)
（一）腎臟血液供應(yīng)量大 兩側(cè)腎的重量?jī)H占體重的0.4％，但卻接受心輸出量的25％，若按每100g組織的每分鐘血流量計(jì)算，腎臟為300～400ml，而腦、肝、甲狀腺則分別為70、100、150ml。由于腎臟血流量大，因而大量藥物（和蛋白結(jié)合的、或未結(jié)合的）以及其衍生物，都隨血流進(jìn)入腎臟，因而易產(chǎn)生對(duì)腎臟的毒性作用。
（二）腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面積大 兩側(cè)腎小球毛細(xì)血管的總面積約1.5m2，能直接接觸血流中藥物成分，易產(chǎn)生腎毒性。如藥物成分與蛋白結(jié)合，形成抗原或半抗原，發(fā)生抗原抗體復(fù)合物反應(yīng)，產(chǎn)生基底膜的免疫損害。
（三）腎小管有較高的代謝率 藥物通過(guò)腎小管分泌或重吸收等過(guò)程，有可能集中在腎小管上皮細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)發(fā)生毒性作用。
（四）腎臟逆流倍增系統(tǒng) 使腎臟髓質(zhì)和腎乳頭部位的藥物濃度升高，直接產(chǎn)生腎毒性。
二、藥物腎損害的主要機(jī)制
（一）直接腎毒害作用 藥物進(jìn)入血循環(huán)后，高度脂溶性藥物易穿過(guò)細(xì)胞，易被腎小球?yàn)V過(guò)，具有大的分布容積；與蛋白結(jié)合率較高的藥物，常不易進(jìn)入細(xì)胞，也不能被腎小球?yàn)V過(guò)，分布容積低。當(dāng)腎功能發(fā)生障礙時(shí)，自由的、未結(jié)合的藥物成分增加，在腎內(nèi)易于積集，障作用增加。這種毒性作用，包括細(xì)胞系統(tǒng)受損，DNA生物合成受抑制，細(xì)胞膜電位破壞，屏腎毒性喪失，這種損害通常與藥物劑量有關(guān)。
（二）免疫損害 藥物成分以半抗原形式與腎組織蛋白成分結(jié)合，引起抗體反應(yīng)，產(chǎn)生腎損害。如甲氧苯青霉素鈉（Methicillin sod.）可使抗體產(chǎn)生抗腎小管基底膜（TBM）抗體，產(chǎn)生小管間質(zhì)性炎癥；碳?xì)浠衔锟梢鹂够啄た贵w，產(chǎn)生典型的Good－Pasture綜合征。這種損害一般與劑量無(wú)關(guān)。
（三）降低腎血流量 如非類固醇抗炎藥物（NSAID），能抑制腎臟前列腺素合成，從而降低腎血流量，影響腎功能。
（四）機(jī)械性損害 難溶解的藥物結(jié)晶，沉著在腎小管，引起腎損害。
三、藥物的腎臟排泄
進(jìn)入機(jī)體的藥物，通過(guò)生物轉(zhuǎn)化和排泄方式，而被機(jī)體清除，排泄藥物的主要器官是腎臟，有些藥物不經(jīng)任何代謝變化以原形從腎臟排泄，如地高辛、巴比妥、苯丙胺、美加明、氯噻嗪、多粘菌素B及E、氨基糖甙類、青霉素、氨芐青霉素、羥芐青霉素，頭孢菌素Ⅱ及Ⅳ、林可霉素、四環(huán)素、磺胺類等。藥物的腎臟排泄過(guò)程包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌及腎小管重吸收等環(huán)節(jié)。
（一）腎小球?yàn)V過(guò) 大多數(shù)藥物都屬于小分子物質(zhì)，它們經(jīng)血流到達(dá)腎臟后，可以自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)；有的藥物與蛋白結(jié)合，則不能經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)。因此，藥物的血漿蛋白結(jié)合率，與腎小球?yàn)V過(guò)率有密切關(guān)系。腎臟病患者，藥物清除率的變化大致與內(nèi)生肌酐清除率的變化相一致。用肌酐清除率作為腎功能指標(biāo)，從而判斷藥物從腎臟清除的狀況。但若兼有腎小管排泄和重吸收的藥物，以肌酐清除率來(lái)調(diào)整藥量則有一定的缺陷，如氨基糖甙類藥物。有的藥物能擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，提高腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）促進(jìn)藥物的排泄，如多巴胺。
（二）腎小管排泌 腎小管排泌功能指的是腎小管能將化學(xué)物質(zhì)（包括某些藥類），由血流轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管腔，是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。在近端小管，存在著兩種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：①轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子（某些弱有機(jī)酸）；②轉(zhuǎn)運(yùn)陽(yáng)離子（某些弱有機(jī)堿）。能經(jīng)腎小管主動(dòng)排泌的藥物如下：①酸性藥物：對(duì)氨基馬尿酸、水楊酸、丙磺舒、保太松、消炎痛、青霉素、磺胺類、氯噻嗪、氨苯砜、氯磺丙脲等；②堿性藥物：膽堿、組胺、美加明、普魯卡因、普魯卡因酰胺、阿的平等。
如兩種藥物合用，通過(guò)同一轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制從腎小管排泄，則它們?cè)谵D(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，從而干擾藥物的排泄。如青霉素，主要以原形從腎臟排泄，其中90％通過(guò)腎小管排泌，僅10％由腎小球?yàn)V過(guò)，丙磺舒參與此種主動(dòng)排泌機(jī)制，與載體形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，阻礙了青霉素的排泌，使青霉素血藥濃度提高，有效濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)，治療效果提高。雙氫克尿塞、速尿及利尿酸等都能阻礙尿酸的排泄，引起高尿酸血癥。速尿與大劑量水楊酸鹽合用，由于后者的排泌被抑制，可產(chǎn)生蓄積中毒。
（三）腎小管重吸收 正常情況下，原尿中的鹽和水約有60％～80％在近端曲管被重吸收，使該處原尿中的藥物濃度比血漿中高出2.5～5倍，因而形成一種由腎小管向血漿被動(dòng)擴(kuò)散重吸收的驅(qū)動(dòng)力量。脂溶性高者，易透過(guò)生物膜，易通過(guò)簡(jiǎn)單的擴(kuò)散方式由腎小管重吸收，而血漿中血藥濃度維持時(shí)間延長(zhǎng)。脂溶性低者，則難于被腎小管重吸收，因此排泄增加，血漿中藥濃度維持時(shí)間縮短。
在腎小管中，藥物以兩種形式存在，解離型——脂溶性低，非解離型——脂溶性高。藥物的解離度取決于所處環(huán)境的pH值，酸性藥物在酸性環(huán)境中的解離度小，脂溶性較高，易于被動(dòng)擴(kuò)散重吸收，排泄慢，維持作用時(shí)間長(zhǎng)。
藥物從腎臟排泄的過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，許多因素影響藥物的腎臟排泄率。藥物分子量大小，決定它通過(guò)細(xì)胞膜孔的能力；藥物極性高低和解離常數(shù)大小以及內(nèi)環(huán)境pH值等因素，決定藥物擴(kuò)散，通過(guò)膜的能力和數(shù)量；腎血流量及藥物的血漿蛋白結(jié)合率大小，影響它的腎小球?yàn)V過(guò)數(shù)量和清除速度。尿流速度的快慢，將對(duì)藥物在腎小管的被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程產(chǎn)生影響。
四、藥物的腎臟損害
（一）尿路梗阻 某些藥物可在尿中形成結(jié)晶，從腎小管至膀胱、尿道形成結(jié)晶沉淀，產(chǎn)生刺激和阻塞現(xiàn)象，出現(xiàn)血尿、尿痛及尿閉等癥狀，常見(jiàn)者為磺胺類藥物。X線造影劑可使Tamm-Horsfall粘蛋白沉淀，形成管型，造成腎小管阻塞，過(guò)量的巴比妥類、乙醇等均可產(chǎn)生肌紅蛋白尿，形成管型，阻塞腎小管，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
（二）腎間質(zhì)和腎小管損害?、?a href="/w/%E9%9D%92%E9%9C%89%E7%B4%A0%E7%B1%BB" title="青霉素類" class="mw-redirect">青霉素類、速尿和噻嗪類利尿藥、安替比林、苯印二酮等，可損害腎間質(zhì)，引起急性間質(zhì)性腎炎；②重金屬（汞劑、硫酸銅、硼酸）、二性霉素B、氨基糖甙類抗生素，可引起急性腎小管壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭；③大量高滲葡萄糖、甘露醇、低分子右旋糖酐，從腎小球?yàn)V過(guò)后，使近曲小管細(xì)胞產(chǎn)生腫脹，形成空泡，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
（三）血管損害?、倌I血流量減少：如二性霉素，可直接收縮腎血管，減少腎血流量，使腎功能下降；②腎小球炎：某些藥物過(guò)敏，引起血清病，使抗原抗體復(fù)合物沉著于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，不能被腎小球?yàn)V過(guò)，固定于腎小球基底膜上，在補(bǔ)體參與下，引起免疫性炎癥反應(yīng)，如青霉素、雙氫克尿塞引起皮膚過(guò)敏性脈管炎的同時(shí)，常伴有腎損害，臨床上出現(xiàn)持續(xù)性血尿。
（四）血管閉塞與血栓 如麥角新堿，可引起小動(dòng)脈和腎小球毛細(xì)血管閉塞，造成腎功能衰竭。
（五）狼瘡綜合征 肼苯噠嗪、奎尼丁、普魯卡因酰胺、丙基硫脲嘧啶等可引起狼瘡綜合征，除皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)燒、血沉快、貧血、血細(xì)胞減少外，有時(shí)可發(fā)生急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭。停藥后可以恢復(fù)腎功能。
五、腎功能不全時(shí)藥物的應(yīng)用
腎功能不全時(shí)藥物的應(yīng)用遵循以下原則。①使用的藥物應(yīng)避免對(duì)腎臟發(fā)生毒性，進(jìn)一步損害腎功能。②一些主要由腎臟排泄的藥物，因腎功能不全，排泄減慢，容易產(chǎn)生蓄積中毒，故需調(diào)整劑量。
一般根據(jù)藥物血漿半減期（t1/2）和病人肌酐清除率，決定用藥劑量和方法。
1．藥物血漿半減期（t1/2）藥物血漿半減期是指藥物進(jìn)入體內(nèi)（一次投藥后）血漿中藥物濃度下降一半所需時(shí)間。一次給藥后，一般經(jīng)7個(gè)半減期，血漿中存在的藥物不到1％，即可認(rèn)為基本清除。持續(xù)恒定給藥，或以一個(gè)半減期間隔重復(fù)給藥，一般經(jīng)4～5個(gè)半減期，血藥濃度可達(dá)最高峰，而且穩(wěn)定在一定水平，起到治療作用。
2．內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）血中肌酐主要由腎小球?yàn)V過(guò)清除（腎小管基本不重吸收也不分泌肌酐）。腎功能不全時(shí)，腎臟清除肌酐能力下降，肌酐在體內(nèi)蓄積，血肌酐水平升高。血肌酐含量與腎小球?yàn)V過(guò)功能呈反比關(guān)系，肌酐清除率與腎小球?yàn)V過(guò)率呈正比關(guān)系。一般按血肌酐為1mg％，肌酐清除率則為100ml/min，當(dāng)血清肌酐上升2mg％時(shí)，肌酐清除率則為50ml/min。腎功能不全時(shí)，一般根據(jù)藥物血漿中半減期和病人肌酐清除率的改變，決定用藥劑量和用藥方法。
3．腎臟病患者 常伴有低蛋白血癥，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合率（分量）相應(yīng)減少，藥物游離部分增多，使藥物從腎臟排泄的濃度增高，毒性加大。同時(shí)藥物與蛋白結(jié)合率也影響透析清除效果（如急性藥物中毒）；與血清蛋白結(jié)合高的藥物，一般透析效果差，透析時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)。
4．老年人的腎功能 隨著年齡的增長(zhǎng)，腎臟重量減輕，腎實(shí)質(zhì)減少，腎單位數(shù)量和體積亦減少，70歲老人比年輕成人減少2/3～1/2。腎小球和腎小管基膜增厚，纖維組織增多，內(nèi)膜增厚和玻璃樣變，這些變化可發(fā)生40歲以后或更早些。平均腎小球?yàn)V過(guò)率，20歲時(shí)約為122ml/min，80歲以后僅為65ml/min左右。有作者測(cè)定21例無(wú)腎臟疾病、無(wú)高血壓的老年人腎臟肌酐清除率，平均為53ml/min，但他們的血肌酐均低于1.5mg％。因此老年人血肌酐不能做為衡量腎功能和用藥的指標(biāo)。血清肌酐與體重之間的關(guān)系，也不適于老年人。老年人全身狀況與腎功能密切相關(guān)，有心血管病、糖尿病老人，常因某種附加因素如感染、情緒波動(dòng)、過(guò)度勞累、不適當(dāng)?shù)膽?yīng)用抗生素，均可加重腎功能損害，導(dǎo)致腎功能衰竭。
5．肝功能不全 由于多數(shù)藥物在肝臟滅活，在腎臟清除，腎衰時(shí)若伴有肝功能不全者，則更應(yīng)減量。如腎功能衰竭時(shí)，青霉素在血漿中濃度升高，7％～10％在肝臟滅活后隨膽汁排泄，而不發(fā)生積蓄中毒。青霉素血清半減期在無(wú)尿伴肝功能不全時(shí)比無(wú)尿而肝功能正常者延長(zhǎng)2～4倍。
六、常用藥物的腎毒性
（一）抗生素類 在治療劑量具有腎毒性的抗生素以二性霉素B及頭孢噻吩為最常見(jiàn)。其次為氨基甙類，多粘菌素及萬(wàn)古霉素。較少產(chǎn)生腎毒性的抗生素為青霉素G、氨芐青霉素、頭孢噻啶、新青霉素Ⅰ、四環(huán)素、氯霉素、紅霉素、林可霉素、利福平、羧芐青霉素。大多數(shù)抗生素的腎毒性在停藥后可以消失。少數(shù)病人由于抗生素用量過(guò)大或未及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可產(chǎn)生持久性腎損害（表49－1）。
表49-1 抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)
| 藥物 | 血藥達(dá)峰 時(shí)間 （h） |
分布容積Vd | t1/2 半減期 （h） |
原藥 排 泄 （%） |
腎清除率 （ml/min） |
血漿蛋白 結(jié)合率 （%） |
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| 氨基 糖甙 和多 粘菌 素類 |
慶大霉素 | 0.5～1（肌注） | 0.28L/kg | 2 | 80～90 | 100* | 25～30 |
| 卡那霉素 | 1～2（肌注） | 0.19L/kg | 2.4 | 81 | 77 | 0～3 | |
| 新霉素 | 1（口服） | 3 | 30～50 | ||||
| 多粘菌素B | 4.4 | 60 | |||||
| 鏈霉素 | ～2（肌注） | 0.26L/kg | 2.4 | 41～87 | 30～70 | 34 | |
| 頭孢 菌素 類 |
頭孢菌素Ⅳ | （口服） | 0.23L/kg | 0.9 | 96 | 252 | 15 |
| 頭孢菌素Ⅱ | 0.23L/kg | 1.12 | 85 | 125 | 20 | ||
| 頭孢菌素Ⅰ | 0.26L/kg | 0.47 | 52 | 270 | 65 | ||
| 青 霉 素 類 |
羥氨芐青霉素 | 1.5～2（口服） | 14L | 1 | 80 | 130 | 17 |
| 氨芐青霉素 | 2（肌注：三水合物） | 27L | 1 | 89 | 283 | 20 | |
| 1（肌注：氨芐青霉素鈉） | |||||||
| 羧芐青霉素 | 0.5（肌注） | 9L | 1 | 84 | 86 | 50 | |
| 1（口服） | |||||||
| 青霉素G | 0.5～1（口服） | 33L | 0.70 | 79 | 433 | 65 | |
| 磺 胺 類 |
磺胺嘧啶 | 0.8L/kg | 16.7 | 32 | |||
| 長(zhǎng)效磺胺（SMP） | 0.208L/kg | 34.6 | 40～50 | 83 | |||
| 磺胺異噁唑 | 2.5 | 0.164L/kg | 5.9 | 50 | |||
| 四 環(huán) 素 類 |
金霉素 | 0.92L/kg | 56 | 18 | 32 | ||
| 強(qiáng)力霉素 | 2～4 | 1.79L/kg | 13.6 | 42 | 35 | 75 | |
| 土霉素 | 0.9L/kg | 9.2 | 70 | 98.6 | 35 | ||
| 四環(huán)素 | 2～4 | 1.33L/kg | 10.8 | 48 | 50 | 35.6 | |
| 抗 結(jié) 核 藥 |
乙胺丁醇 | 2～4 | 3.5 | 75～90 | 39 | ||
| 異煙肼 | 1～2 | 0.6L/kg | 1～3.5 | 15 | |||
| 利福平 | 2 | 65L | 2 | 15 | 39 | 87 | |
| 其 他 |
氯霉素 | 0.5～2（口服） | 40L | 2.7 | 5～15 | 13～36 | 60～80 |
| 氯林可霉素 | 0.8（口服） | 83L | 2.38 | 10 | 小 | 94 | |
| 紅霉素 | 不定 | 40L | 1.2 | 15 | 10～34 | 73 | |
| 林可霉素 | 1（肌注） | 22.9L | 4.6 | 6～15 | 小 | 72 | |
| 萬(wàn)古霉素 | ■［此處缺少一些內(nèi)容］■ |
大多數(shù)抗生素或抗菌藥物都是以原形經(jīng)腎臟排除，因而在慢性腎功能不全時(shí)，需謹(jǐn)慎選藥和調(diào)整劑量。
1．選用無(wú)腎毒藥物 盡量選用無(wú)腎毒性或腎毒性最小的抗菌藥物。
2．盡量避免應(yīng)用下列藥物?、俑鞣N長(zhǎng)效制劑；②磺胺類，因該類藥物能形成結(jié)晶阻塞尿路；③抗結(jié)核藥中的吡嗪酰胺、乙硫異煙肼、環(huán)絲氨酸、紫霉素、乙胺丁醇等，均具有腎毒性或具有嚴(yán)重的腎外毒性，均不宜應(yīng)用；④四環(huán)素類對(duì)蛋白質(zhì)的合成代謝有抑制作用，導(dǎo)致血尿素氮升高，腎臟負(fù)擔(dān)加重；⑤腎功能衰竭時(shí)，由于藥物排泄時(shí)間延長(zhǎng)，致使一些毒性小的抗生素顯示出腎外毒性，如紅霉素、氯霉素、四環(huán)素、新生霉素對(duì)肝臟的毒性作用，鏈霉素的耳毒性，呋喃類的周圍神經(jīng)毒性，多粘菌素、粘菌素的呼吸抑制作用，大劑量青霉素可引起驚厥。
（二）麻醉藥
1．全身麻醉藥 可產(chǎn)生一定的腎毒性，這種腎毒性作用主要是通過(guò)藥物的中樞作用而間接造成的。如乙醚麻醉時(shí)，可引起腎血管收縮，抗利尿激素增加，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率及腎血流量減少，腎小管對(duì)水的重吸收增加，引起少尿，部分病人出現(xiàn)蛋白尿。在給予高濃度乙醚時(shí)，少數(shù)患者發(fā)生腎功能衰竭。甲氧氟烷（Methoxyflurane,Penthrane），對(duì)腎小管有損害作用，可引起多尿，每日尿量可達(dá)2500～4000ml，尿比重低，體重減輕。此藥除通過(guò)中樞影響腎功能外，并對(duì)腎臟有直接毒性作用。接受甲氧氟烷麻醉的病人，術(shù)前、術(shù)后立即用四環(huán)素者，可出現(xiàn)血尿素氮和血肌酐升高，導(dǎo)致死亡。故用甲氧氟烷時(shí)，禁用四環(huán)素。慢性腎功能衰竭患者，用硫賁妥鈉做麻醉時(shí)，只需常用劑量的一半即可產(chǎn)生麻醉。此可能與患者脂肪組織減少，以及患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物敏感性提高有關(guān)。琥珀酰膽堿對(duì)這類病人可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如手術(shù)期間呼吸暫停及全身無(wú)力，可能是病人的血清膽堿脂酶活性降低，琥珀酰膽堿在體內(nèi)的降解減少而出現(xiàn)較大毒性。
2．安眠鎮(zhèn)靜藥類 吩噻嗪類安定藥，在腎功能不全時(shí)，毒性加重（黃疸、椎體外系癥狀、體位性低血壓），原因不明。利眠寧類藥，由于腎臟排泄慢，長(zhǎng)期使用，產(chǎn)生蓄積中毒。一些主要由腎臟排泄的催眠藥，在尿毒癥時(shí)，藥物的中樞作用加重，故應(yīng)避免使用。
（三）抗癲癇藥 三甲雙酮具有一定的腎毒性?？梢鸬湫偷?a href="/w/%E8%82%BE%E7%97%85%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81" title="腎病綜合征">腎病綜合征，使用該藥的兒童半數(shù)以上出現(xiàn)血尿、管型尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn)，組織學(xué)檢查可見(jiàn)腎小球基底膜增厚。
（四）心血管系統(tǒng)藥 地高辛正常血漿半減期為33h，嚴(yán)重腎衰時(shí)，半減期可延長(zhǎng)至83h。研究表明，腎功能正常者，第24h由尿排出的地高辛占體存量的21%，由腎外排出14%，兩者相加，24h排出的地高辛為體存量的35%。因此腎功能正常時(shí)，可用地高辛約35%的負(fù)荷量作為每日維持量。當(dāng)腎衰時(shí)（如無(wú)尿），則用負(fù)荷量的14%作為維持量。腎功能損害程度不等的患者，可根據(jù)其肌酐清除率計(jì)算，具體方法如下：按4～5h的間隔，將分次量的地高辛給予患者，直至產(chǎn)生治療效應(yīng)或初步中毒癥狀，此總劑量即患者洋地黃化所需的體存量，即負(fù)何量（通常為0.75～1.5mg），然后按比例計(jì)算洋地黃的每日維持量。
晚期腎病病人的高血壓，主要靠調(diào)節(jié)鈉的投入量來(lái)控制，對(duì)少數(shù)頑固性高血壓的腎臟病人，使用抗高血壓藥物相當(dāng)困難，小劑量無(wú)效，大劑量易產(chǎn)生副作用。而這種病人對(duì)體液容量丟失特別敏感，在這種情況下，用降壓藥有可能引起嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)。嚴(yán)重腎動(dòng)脈硬化病人，使用強(qiáng)效降壓藥（神經(jīng)節(jié)阻斷劑胍乙啶等），可致急性腎供血不足，引起腎功能衰竭，故應(yīng)避免使用。
（五）環(huán)孢素（Cyclosporine,CS-A） 是從真菌屬中分離合成的，是一種強(qiáng)力免疫抑制劑，它對(duì)T細(xì)胞的抑制作用較硫唑嘌呤強(qiáng)3倍，是器官移植術(shù)后高效免疫抑制劑，被多數(shù)醫(yī)生應(yīng)用，取得較滿意效果。少量試用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。但該藥具有嚴(yán)重的腎毒性，這種腎中毒是標(biāo)準(zhǔn)的劑量依賴性中毒。CS-A急性中毒的特征有三：①血肌酐升高，有的患者呈特發(fā)性快速升高，個(gè)別病人升高較慢；②CS-A血濃度上升，急性中毒時(shí)，血肌酐同時(shí)升高，血CS-A濃度隨之上升；③CS-A減量使用時(shí)，腎功能即可改善，血肌酐下降。血中CS-A谷濃度（HPLC法）100～300μg/L時(shí)，為急性CS-A中毒的標(biāo)志。其他原因引起的腎中毒，如缺血，或應(yīng)用了其他腎毒性藥物，引起血肌酐（Scr）上升時(shí)，CS-A血濃度不會(huì)隨之升高。酮康唑、紅霉素、大劑量激素均可增加CS-A血濃度，加重CS-A的腎毒性。二性霉素B、氨基糖甙類抗生素、左旋溶肉瘤素、TMP、SMZ等均可增加其腎毒性。因此腎移植使用CS-A時(shí)，抗感染藥應(yīng)嚴(yán)格選擇。口服CS-A后，99%經(jīng)肝臟代謝后從膽汁排泄，如肝臟原有病變，則將影響CS-A代謝，減慢排出速度，增加腎毒性。協(xié)和醫(yī)院應(yīng)用CS-A如果，出現(xiàn)肝功能損害，SGPT升高，膽紅素迅速升高的同時(shí)，SCr上升，停藥后肝功能恢復(fù)正常。因此該藥對(duì)肝、腎功能均有毒性作用，有肝臟病的腎移植患者，血CS-A可能偏高些。發(fā)生排異反應(yīng)時(shí)，應(yīng)用大量激素沖擊，CS-A血濃度也可偏高。
七、腎功能不全時(shí)用藥方法
（一）根據(jù)血漿藥物半減期和肌酐清除率調(diào)整藥物劑量 每次給藥劑量不變，按以下公式計(jì)算用藥間隔時(shí)間：
| 給藥時(shí)間= | 患者半減期 | ×正常給藥間隔時(shí)間 |
| 正常半減期 |
給某藥的正常血漿半減期為1.5h，正常給藥間隔為6h，腎功能損害時(shí)，半減期延長(zhǎng)為3h，按以上公式計(jì)算，該藥給藥間隔應(yīng)調(diào)整為：
| 6×3 | =12h |
| 1.5 |
（二）根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥時(shí)間或減少用藥劑量 按以下公式計(jì)算。
1.正常劑量不變，延長(zhǎng)給藥時(shí)間
| 患者給藥時(shí)間間隔=正常間隔× | 正常內(nèi)生肌酐清除率（CCr） | 簡(jiǎn)化為=正常給藥時(shí)間間隔（h）×病人血肌酐。 |
| 患者CCr |
2.正常給藥時(shí)間不變，調(diào)整用藥量
| 患者給藥劑量=正常劑量× | 患者CCr | ，簡(jiǎn)化= | 正常劑量 |
| 正常CCr | 患者肌酐（mg%）。 |
例如：腎功能正常者，鏈霉素用量為0.5g，每12h一次，現(xiàn)有腎衰患者，血肌酐為5mg%，鏈霉素如何應(yīng)用。①鏈霉素用量不變，延長(zhǎng)給藥時(shí)間為12(h)×5=60h。②鏈霉素維持原來(lái)給藥時(shí)間，減少用量為0.5g÷5=0.1g。
因此患者可用鏈霉素0.5g，每60h一次，或用鏈霉素0.1g，每12h一次。
（三）根據(jù)藥物排泄情況 大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟排泄時(shí)，不完全是原型，其中一部分已在體內(nèi)代謝。如果藥物由是能排泄占總消除的分?jǐn)?shù)為f，則須按下式計(jì)算。
1.正常給藥時(shí)間不變，減少用藥劑量
| 患者給藥劑量=正常劑量× | f(kf-1)+1 |
| 1 |
2.正常給藥劑量不變，延長(zhǎng)給藥時(shí)間
| 患者給藥時(shí)間間隔=正常間隔時(shí)間× | 1 |
| f(kf-1)+1 |
例：腎功能正常時(shí)，羧芐青霉素經(jīng)腎臟排泄60%，一般用量為1g，每6h一次。現(xiàn)有腎功能不全患者，CCr為10ml/min，羧芐給藥方法如何。
| ①患者給藥間隔時(shí)間=6(h)× | 1 | 6(h)× | 0.46 | =13(h)。 |
| 0.6(0.1-1)+1 | 1 |
| ②給藥劑量不變， 調(diào)整用藥劑量為=1（g）× | 1 | 1(g)× | 0.46 | =0.46(g)。 |
| 0.6(0.1-1)+1 | 1 |
即患者用羧芐1g，每13h一次，或每次用0.46g,仍每6h一次。
| 式中f為經(jīng)腎臟消除分?jǐn)?shù)，kf= | CCr(病人) |
| CCr（正常）。 |
綜上所述，在臨床治療病人過(guò)程中，除應(yīng)根據(jù)病情變化（包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查）、患者年齡、性別、肥胖、水腫及遺傳等因素外，還應(yīng)測(cè)定藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)。測(cè)定藥物的血濃度對(duì)于藥量的調(diào)整具有重要的參考價(jià)值。在腎功能不全時(shí)尤為重要。如腎移植應(yīng)用CS-A時(shí)，須隨時(shí)測(cè)定血藥濃度，指導(dǎo)臨床，對(duì)保證器官移植成功起關(guān)鍵性作用。因此，應(yīng)積極創(chuàng)造條件在臨床開(kāi)展藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究，以便做到合理、有效地用藥。
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