小兒獲得性免疫缺陷綜合征
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小兒時期的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 即小兒艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV) 侵入小兒機體淋巴系統(tǒng)引起的傳染病。AIDS為目前人類最為嚴重的傳染病之一。
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小兒獲得性免疫缺陷綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
艾滋病的病原體為HIV，HIV屬人類反轉(zhuǎn)錄病毒中慢病毒亞科，是一種典型的C型RNA病毒，內(nèi)含一條單鏈核糖核酸(ssRNA)。
(二)發(fā)病機制
HIV致病的中心環(huán)節(jié)，是選擇性地使CD4 T淋巴細胞大量消耗，導致免疫功能缺陷。當HIV侵入人體后，首先識別CD4 T淋巴細胞和巨噬細胞，由病毒外膜的包膜蛋白gp120與細胞表面的CD4受體及輔助受體結(jié)合，使gp120構(gòu)象改變，暴露出與細胞趨化因子受體結(jié)合的位點，并與之作用，從而介導HIV對CD4 細胞的吸附。引起病毒脫衣殼，病毒核心部分進入細胞，在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下，病毒的RNA轉(zhuǎn)錄為雙鏈DNA，雙鏈DNA在整合酶作用下與宿主細胞染色體DNA整合并形成前病毒DNA，隨染色體復(fù)制而復(fù)制。在人類，從黏膜感染到出現(xiàn)最初的病毒血癥需要4～11天。經(jīng)過短暫的高滴度病毒血癥期后，病毒播散到全身淋巴組織。由于機體的免疫應(yīng)答，病毒復(fù)制被抑制，血中病毒含量迅速下降。此后，HIV感染分為兩種不同的發(fā)展趨勢，一種為快速進展，感染者迅速發(fā)病及死亡;另一種為緩慢進展，感染者進入慢性持續(xù)感染階段。影響HIV感染向何種趨勢發(fā)展的因素尚不清楚，可能與病毒的毒力、含量、宿主細胞輔助受體及免疫應(yīng)答能力的差異有關(guān)。
CD4 T淋巴細胞消耗的機制：HIV可感染CD4 T淋巴細胞以及表達CD4分子的單核/巨噬細胞和樹突狀細胞。病毒在易感細胞內(nèi)復(fù)制、表達、整合并形成融合細胞，提示HIV可干擾或抑制細胞的正常功能，甚至對細胞造成直接損傷。但是，針對HIV的特異性免疫應(yīng)答，則是導致HIV感染細胞損傷的直接原因。被感染的CD4 T細胞由于表面表達HIV抗原，可被機體的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)所識別和攻擊，CTL清除病毒的同時破壞了大量受感染的CD4 T淋巴細胞。但HIV具有高度變異性，雖然大量病毒被清除，變異的病毒株仍可存活下來，又侵入新生的CD4 T淋巴細胞，并在其中復(fù)制表達;再為CTL識別、攻擊和清除，CD4 T淋巴細胞又大量被破壞。如此周而復(fù)始，最后CD4 T淋巴細胞被消耗殆盡，形成繼發(fā)性免疫缺陷，各種機會性病原體乘虛而入，在體內(nèi)繁殖并引起疾病。
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的癥狀
小兒感染HIV后，約經(jīng)過5年左右的潛伏期才出現(xiàn)癥狀，絕大多數(shù)宮內(nèi)HIV感染的嬰兒在出生時無臨床癥狀、體格檢查正常。15%～25%圍生期HIV感染的嬰兒在生后數(shù)月發(fā)病，以后每年約以10%的比例增加。發(fā)病后在1～5年內(nèi)死亡，少數(shù)病兒可存活9年或更長。故小兒艾滋病的臨床經(jīng)過較成人艾滋病更為兇險。在確診艾滋病之前，患兒常出現(xiàn)一些非特異性的臨床表現(xiàn)，包括輕度生長遲緩，肝脾腫大，全身淋巴結(jié)腫大，間歇發(fā)熱，非特異性間歇性腹瀉和慢性皮膚感染等，易與兒科其他疾病混淆而延誤診斷。故應(yīng)提高警惕，詳細詢問病史，在疾病的鑒別診斷中考慮HIV感染的可能。
1.臨床分期 1994年國疾病控制中心根據(jù)臨床表現(xiàn)將HIV感染分為以下4期：無臨床表現(xiàn)(N)、輕度臨床表現(xiàn)(A)、中度臨床表現(xiàn)(B)和嚴重臨床表現(xiàn)(C)。
(1)無臨床表現(xiàn)期(N)：無任何感染的癥狀和體征，或僅有輕微臨床表現(xiàn)中的一個情況。
(2)輕微臨床表現(xiàn)期(A)：具有下列兩個或更多的表現(xiàn)，但無中度和嚴重臨床表現(xiàn)期的臨床征象：
①淋巴結(jié)腫大(>0.5cm，發(fā)生于2個部位以上，雙側(cè)對稱分布)。
②肝臟腫大。
③脾臟腫大。
④皮炎。
⑤腮腺炎。
⑥反復(fù)或持續(xù)性上呼吸道感染、鼻竇炎或中耳炎。
(3)中度臨床表現(xiàn)期(B)：除A期的表現(xiàn)外，尚有以下表現(xiàn)：
①貧血(Hb<80g/L)，中性粒細胞減少(<1×109/L)，或血小板減少(<100×109/L)，持續(xù)≥30天。
③6個月內(nèi)嬰兒持續(xù)2個月以上的口腔念珠菌病。
④心肌病。
⑤生后1個月內(nèi)發(fā)生巨細胞病毒感染(CMV)。
⑥反復(fù)和慢性腹瀉。
⑦肝炎。
⑧反復(fù)發(fā)生單純皰疹病毒性口腔炎(1年內(nèi)≥2次)。
⑨生后1個月發(fā)生單純皰疹病毒性毛細支氣管炎、肺炎或食管炎。
⑩帶狀皰疹至少發(fā)作2次或出現(xiàn)不同的皮損部位。
?淋巴樣間質(zhì)性肺炎或肺淋巴樣增生綜合征。
?腎臟病變。
?奴卡菌病(nocardiosis)。
?持續(xù)發(fā)熱1個月以上。
?出生1個月內(nèi)發(fā)生弓形蟲感染。
(4)嚴重臨床表現(xiàn)期(C)：包括以下情況：
①嚴重反復(fù)和多發(fā)性細菌感染，包括膿毒血癥、肺炎、腦膜炎、骨關(guān)節(jié)感染和深部膿腫。
③深部真菌感染，呈播散性(肺、肺門和頸淋巴結(jié)以外的區(qū)域)。
④肺外隱球菌病。
⑤隱孢子菌感染伴持續(xù)腹瀉1個月以上。
⑥出生后1個月的巨細胞病毒感染，累及肝、脾和淋巴結(jié)以外的部位。
⑦腦病：以下表現(xiàn)之一，病程至少持續(xù)2個月以上，而不能以其他原因解釋者：
A.發(fā)育滯后或倒退，智能倒退。
B.腦發(fā)育受損，頭圍測定證實為后天性小頭畸形或CT/MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腦萎縮。
C.后天性系統(tǒng)性運動功能障礙，表現(xiàn)為下列2個或2個以上征象：麻痹，病理性反射征，共濟失調(diào)步態(tài)不穩(wěn)。
⑧單純皰疹病毒性黏膜潰瘍持續(xù)1個月以上，或出生1個月以后的小兒患單純皰疹病毒性支氣管炎。
⑨組織胞漿菌病累及肺、肺門和頸淋巴結(jié)以外的區(qū)域。
⑩Kaposi肉瘤。
?Burkitt淋巴瘤，B細胞性或免疫學表型不明的大細胞性淋巴瘤。
?播散性或肺外性結(jié)核病。
?卡氏肺囊蟲性肺炎(PCP)。
?進行性多發(fā)性白質(zhì)性腦病。
?沙門菌屬(非傷寒)膿毒血癥，反復(fù)發(fā)作。
?出生1個月以后發(fā)生腦弓形蟲感染。
?消耗綜合征：
A.體重連續(xù)減輕10%以上。
B.大于1歲者的體重-年齡曲線下降25個百分位。
C.出生1個月后的體重-身高曲線下降5個百分位。
D.并伴有慢性腹瀉(每天至少2次稀便持續(xù)1個月以上)或發(fā)熱1個月以上(持續(xù)或間歇性)。
2.小兒HIV感染分類(表1) 一旦定類，即使病情好轉(zhuǎn)，也不能降至較輕一類。
3.小兒AIDS的主要臨床征象
(1)持續(xù)性全身淋巴結(jié)腫大：常為首發(fā)的臨床表現(xiàn)。全身淋巴結(jié)腫大可持續(xù)3個月以上而查不出任何原因，但此時免疫功能已發(fā)生紊亂。
(2)遷延反復(fù)的病原微生物感染：常出現(xiàn)反復(fù)腹瀉、皮疹、肝脾腫大、口腔鵝口瘡、皮膚黏膜念珠菌病等。隨疾病進展可發(fā)生嚴重敗血癥、細菌性肺炎、腦膜炎、泌尿系感染、蜂窩組織炎、慢性中耳炎、慢性鼻竇炎、卡氏肺囊蟲病，各臟器阿米巴病、結(jié)核菌感染、EB病毒感染、利斯特菌感染等。反復(fù)細菌、病毒、真菌和其他病原微生物感染為小兒AIDS的主要臨床表現(xiàn)之一。最主要的病理所見為慢性肺炎，多為淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎，X線胸部攝片可見網(wǎng)狀和結(jié)節(jié)狀浸潤影。
①免疫功能缺陷易發(fā)生機會感染：已明確有HIV感染的患兒如果出現(xiàn)下列機會感染，應(yīng)做出AIDS病的推測診斷：
A.念珠菌性食道炎。
B.巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎。
C.卡肺囊蟲性肺炎。
D.腦弓形蟲病(1月齡以后)。
E.彌漫性慢性非典型性分枝桿菌感染。
②具有下列組織學診斷依據(jù)的機會感染，則可確診AIDS：
A.彌漫性。
B.彌漫性組織漿菌病。
C.肺外隱球菌病。
D.肺外結(jié)核病。
E.復(fù)發(fā)性沙門菌屬敗血癥。
F.彌漫性/持續(xù)性單純皰疹。
HIV感染母親所生嬰兒HIV感染的診斷原則：
1.≥18個月嬰兒的確定診斷 具備ELISA檢測抗體2次陽性和證實試驗(免疫印跡或免熒光檢測)1次陽性;或在不同樣本任何2項病毒檢測試驗(HIV分離、HIV基因和p24抗原測定)陽性;或存在一項兒科AIDS定義疾病(見臨床分型)。≥18個月嬰兒的推測診斷：具備一項病毒檢測試驗(同上)陽性(除外臍血)。
2.<18個月嬰兒的確定診斷 具備在不同樣本任何兩項病毒檢測試驗(同上)陽性;或存在一項兒科AIDS定義疾病。
3.除外先天性免疫缺陷病。
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的診斷
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的檢查化驗
1.病因?qū)W檢查
(1)特異性抗體檢測：可用于HIV感染的流行病學調(diào)查和現(xiàn)癥患者的診斷。但由于早期感染血清抗體出現(xiàn)較遲，一般在感染后22～27天才能檢出，因此抗體陰性不能排除HIV早期感染，應(yīng)在2～4周后復(fù)查。應(yīng)注意，18個月以下嬰兒可存在來自母體的被動抗體。
①篩選試驗：采用ELISA或免疫熒光試驗檢查血清HIV抗體，陽性者應(yīng)做驗證試驗，以排除假陽性反應(yīng)。
②驗證試驗：用免疫印跡試驗檢查血清抗gp120、抗gp41和抗gp24。陽性可以確立HIV感染的診斷。
(2)抗原檢查：檢查血清中p24抗原，其出現(xiàn)早于血清抗體，因此可用于早期診斷。
(3)HIV核酸檢查：用PCR技術(shù)檢測血清中HIV RNA，其陽性結(jié)果常較p24抗原檢測早3～5天，較抗體檢測早1～3周，并可定量檢測。所以是早期診斷、判斷預(yù)后和抗病毒藥物療效的理想指標。該方法很敏感，應(yīng)注意避免標本間交叉污染所造成的假陽性。 用原位雜交技術(shù)可以檢查組織或細胞內(nèi)的HIV核酸。但并非常規(guī)診斷方法。
2.免疫學檢查 可了解病人的免疫功能狀態(tài)，對疾病的分期、預(yù)后及治療甚為重要。
(1)血細胞檢查：包括白細胞、血小板及紅細胞計數(shù)減少等。
(2)淋巴細胞檢查：T淋巴細胞亞群計數(shù)：正常CD4 T細胞/CD8 T細胞比值為1.5～2.0，AIDS時低于1.0。此外，CD4 T細胞絕對計數(shù)有助于疾病的分期和判斷療效。
(3)皮膚遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)試驗：HIV感染者低下或陰性。
3.免疫狀況分類 各年齡小兒CD4 T淋巴細胞正常值存在差異，在判別T淋巴細胞受抑制時應(yīng)注意年齡特點。美國疾病控制中心(CDC)以周圍血中CD4 T淋巴細胞絕對值或CD4 T淋巴細胞占淋巴細胞總數(shù)的百分率示來表示病人的免疫狀況，做以下分類(表2)。
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的鑒別診斷
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的并發(fā)癥
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 主要指AIDS腦病，小兒AIDS患者發(fā)生率較高。在圍生期HIV感染兒中發(fā)生率約為23%，其發(fā)作常伴免疫缺陷的惡化。最嚴重的臨床經(jīng)過為亞急性腦病，常于癥狀出現(xiàn)后數(shù)周至數(shù)月死亡。其組織病理改變主要為腦萎縮。
2.其他并發(fā)癥狀 消化系統(tǒng)常見消耗綜合征。有資料表明，約0.5%的小兒AIDS發(fā)生惡性腫瘤，常見腫瘤類型為非霍奇金淋巴瘤、Kaposi肉瘤、B淋巴細胞性白血病、肝母細胞瘤等。小兒AIDS的心血管并發(fā)癥近年已引起重視。伴隨CD4 T淋巴細胞減少，可見漸進性左室功能障礙。機會感染(隱球菌病和曲菌病)和惡性腫瘤(Kaposi肉瘤)均可引起兒童和成人AIDS的心臟疾患。臨床上可見充血性心力衰竭、心包填塞、非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎、傳導紊亂和猝死等。亦可出現(xiàn)腎炎和腎病表現(xiàn)。HIV感染兒童的血液系統(tǒng)異常，常表現(xiàn)為白細胞減少、貧血和血小板減少。
尚有生長遲緩,肝脾腫大,淋巴結(jié)腫大,腹瀉和慢性皮膚感染, 可發(fā)生嚴重敗血癥、機會性肺炎、間質(zhì)性肺炎、腦膜炎、泌尿系感染、蜂窩組織炎、慢性中耳炎、慢性鼻竇炎，各臟器阿米巴病、結(jié)核菌感染、EB病毒感染、利斯特菌感染等。
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的預(yù)防和治療方法
(一)治療
HIV感染與艾滋病的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，迄今尚無特效療法，疫苗仍處在研制階段，故臨床治療甚為困難。目前治療包括抗病毒治療、提高免疫功能治療、抗感染治療和抗腫瘤治療等。
1.抗病毒治療
(1)齊多夫定(Zidovudine，AZT)：為核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，未成熟兒1.5mg/kg，每12小時1次，療程2周;以后2mg/kg，每6小時1次。新生兒2mg/kg口服，1.5mg/kg靜脈注射，每6小時1次。兒童90～180mg/m2口服，每6～8小時1次(與其他抗病毒藥物合用時可為180mg/m2，每12小時1次);或120mg/m2間隔性靜脈注射，每6小時1次;或每小時20mg/m2持續(xù)靜脈滴注。青春期患兒的劑量為200mg，3次/d，或300mg，2次/d。
齊多夫定(AZT)常見的不良反應(yīng)為血液學毒性，包括粒細胞減少癥、貧血，常有頭痛。不常見的副作用為肌病、肌炎和肝毒性。腎功能減退者，應(yīng)減少劑量;嚴重而持久的粒細胞減少癥和貧血時，應(yīng)暫時停藥，待骨髓功能恢復(fù)再重新開始給藥。也可減少齊多夫定(AZT)劑量和合并使用紅細胞生成素。
(2)奈韋拉平(Nevirapine)：為非核苷酸轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。新生兒5mg/kg，1次/d，14天后改為120mg/m2，每12小時1次，使用14天后以200mg/m2，12小時1次維持。兒童120～200mg/m2，12小時1次(開始劑量為120mg/m2，逐漸增加到足量)。青春期200mg，每12小時1次(開始劑量為100mg，12小時1次，共14天，以后逐漸增加到足量)。
奈韋拉平(NVP)的主要不良反應(yīng)是皮疹，可發(fā)展為危及生命的大皰性滲出性紅斑，應(yīng)即刻停藥。其他不良反應(yīng)有嗜睡、頭痛、腹瀉和惡心。偶爾發(fā)生肝炎和肝功能損害。奈韋拉平(NVP)誘導肝臟細胞色素P450 3A(CYP3A)，能與多種藥物發(fā)生相互反應(yīng)，應(yīng)予以重視。這些藥物包括利福平和利福布汀，口服避孕藥、安眠藥、口服抗凝劑、地高辛、苯妥英鈉和茶堿。
(3)利托那韋(Ritonavir)為蛋白酶抑制劑：兒童劑量開始為250mg/m2，每12小時1次，逐漸增加到350～400mg/m2，每12小時1次。青春期開始為300mg，2次/d，逐漸增加到600mg，2次/d。常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、厭食和腹痛。偶有口周感覺異常和肝酶增高，以及甘油三酯和膽固醇增高、高血糖、酮癥酸中毒等。該藥的代謝主要受肝臟細胞色素p450 A3(CYP3A)的影響，不能與抗組胺類，阿普唑侖、咪達唑侖和三唑侖等安眠藥，鈣離子通道阻斷藥硝苯地平，麥角堿衍生物、苯丙胺、西沙必利、華法林、利福平類和某些抗精神病藥物合用。為減少胃腸道反應(yīng)，開始劑量宜小，在5天內(nèi)逐漸增加到足量。
抗病毒治療的指征：
①有HIV感染的臨床癥狀，包括臨床表現(xiàn)期A、B或C。
②CD4 T淋巴細胞絕對數(shù)或百分率下降，達到中度或嚴重免疫抑制。
③年齡在1歲以內(nèi)的患兒，無論其臨床免疫學和病毒負荷狀況。
④年齡大于1歲患兒無臨床癥狀者，應(yīng)嚴密觀察未開始治療的病例其臨床、免疫學和病毒負荷狀況，一旦發(fā)現(xiàn)以下情況即開始治療：HIV RVA復(fù)制物數(shù)量極高或進行性增高;CD4 T淋巴細胞絕對數(shù)或百分率很快下降，達到中度免疫抑制，出現(xiàn)臨床癥狀。
2.免疫學治療
(1)阿地白介素(IL-2)：300萬～1800萬U/d、靜脈或皮下注射，5天為一療程;休息至少8周后開始下一療程。應(yīng)監(jiān)測血漿病毒負荷，控制在50復(fù)制物/μl以下。
(2)IL-12：IL-12是另一個有治療價值的細胞因子，體外實驗表明IL-12能增強免疫細胞殺傷被HIV感染細胞的能力。
3.支持治療 靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)可減少AIDS患兒合并細菌感染的發(fā)生率和縮短住院時間。靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)對預(yù)防弓形體感染無效，也不能延長患兒的生命。每月定期使用靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIG)的指征為低丙種球蛋白血癥，抗體反應(yīng)低下和適當?shù)目刮⑸锊荒芸刂频姆磸?fù)感染。
4.抗感染治療 AIDS患兒由于免疫功能低下，極易病原微生物感染及機會感染。應(yīng)根據(jù)臨床病原的種類，積極進行抗感染治療及必要的預(yù)防治療。如針對肺炎、敗血癥和腦膜炎等細菌感染疾病，選用敏感抗生素治療;針對結(jié)核病進行抗結(jié)核治療，治療時間應(yīng)適當延長，不得少于12個月。有結(jié)核接觸史或PPD皮膚試驗強陽性的HIV感染兒童，應(yīng)用異煙肼預(yù)防性治療9～12個月。卡氏肺囊蟲肺炎是AIDS常見的機會感染，如果CD4 T細胞計數(shù)1～5歲<500/μl或6～12歲<200/μl，并有臨床表現(xiàn)者，應(yīng)及時預(yù)防，常用甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(TMP/SMZ) 150mg/(m2.d)，分2次口服，連服3天停藥4天。如臨床有病毒、真菌及弓形蟲等感染的表現(xiàn)，應(yīng)選用相應(yīng)的藥物治療。
對AIDS的治療，目前主張聯(lián)合用藥。包括抗病毒治療+免疫學治療聯(lián)合用藥以及不同類型抗病毒藥物間聯(lián)合用藥。如齊多夫定(AZT)+奈韋拉平(NVP)+阿地白介素(IL-2)聯(lián)合用藥治療。
(二)預(yù)后
小兒AIDS預(yù)后極為惡劣，約75%垂直感染的AIDS患兒在發(fā)病后1年內(nèi)死亡。目前所有的治療方法僅能改善患者的生活質(zhì)量，尚不能將其完全治愈。近年新的診斷技術(shù)的臨床應(yīng)用和抑制HIV復(fù)制的新型藥物的研制開發(fā)，正為預(yù)防和控制人類的這種災(zāi)難性疾病帶來曙光。
小兒獲得性免疫缺陷綜合征的護理
預(yù)防小兒艾滋病的關(guān)鍵是預(yù)防育齡婦女感染HIV和篩查獻血員。應(yīng)嚴格執(zhí)行婚前檢查。母親如果是AIDS病人或HIV感染者，應(yīng)采取嚴格措施，以防傳給后代，因為在懷孕、分娩和哺乳期間均可使小兒感染。嚴禁進口與使用污染AIDS病毒的血液制品。最強大的預(yù)防武器是宣傳教育，應(yīng)廣泛宣傳AIDS的流行情況及其嚴重性。
能預(yù)防HIV感染的疫苗稱預(yù)防性疫苗，而能阻止感染后進展成AIDS的疫苗稱治療性疫苗。至今尚無有明確應(yīng)用前景的HIV疫苗可供廣泛使用。疫苗研制中的主要困難在于對HIV致病機制和宿主對HIV的免疫應(yīng)答了解仍不夠。另一重要障礙是HIV變異株的不斷出現(xiàn)。在HIV感染者中，HIV-1的突變率為每年～1%。這就意味著，每個HIV(+)者體內(nèi)不是只有一株病毒，而是有一群HIV變異株。每一變種的致病性、生長速度和傳播特性均各異。HIV的遺傳變異將影響其致病機制。 一個好的預(yù)防性疫苗應(yīng)是很小的劑量就能誘導出長期穩(wěn)定的、全身和黏膜的保護性免疫，并對世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保護作用。它必須有效、安全、穩(wěn)定、易保存，使用簡便和價廉。
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