組織學/肝小葉
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肝小葉（hepatic lobule）是肝的基本結(jié)構(gòu)單位，呈多角棱柱體，長約2nm，寬約1mm ,成人肝約有50萬～100萬個肝小葉（圖13-9）。小葉之間以少量結(jié)締組織分隔，有的動物（如豬）的肝小葉分界明顯，而人的肝小葉間結(jié)締組織很少，相鄰肝小葉常連成一片，分界不清（圖13-10）。肝小葉中央有一條沿其長軸走行的中央靜脈（central vein），中央靜脈周圍是大致呈放射狀排列的肝細胞和肝血竇。
圖13-9 肝小葉模式圖
圖13-10 肝小葉橫切圖
正常肝內(nèi)的結(jié)締組織僅占肝體積的4％左右，主要分布在肝小葉之間，肝小葉則占肝體積96％。肝細胞是構(gòu)成肝小葉的主要成分，約占肝小葉體積的75％。肝細胞以中央靜脈為中心單行排列成板狀，稱為肝板（hepatic plate）。肝板凹凸不平，大致呈放射狀，相鄰肝板吻合連接，形成迷路樣結(jié)構(gòu)。肝板之羊為肝血竇，血竇經(jīng)肝板上的孔互相通連，形成網(wǎng)狀管道（圖13-11）。在切片中，肝板的斷面呈索狀，稱肝索（hepatic cord）（圖13-12）。肝細胞相鄰面的質(zhì)膜局部凹陷，形成微細的小管，稱膽小管，膽小管在肝板內(nèi)也相互連接成網(wǎng)（圖13-11）。
圖13-11 肝板、肝血竇與膽小管關(guān)系模式圖
圖13-12 肝索與肝血竇
1．肝細胞 肝細胞（hepatocyte）體積較大，直徑20～30μm，呈多面體形。肝細胞有三種不同的功能面：血竇面、細胞連接面和膽小管面。血竇面和膽小管面有發(fā)達的微絨毛，使細胞表面積增大。相鄰肝細胞之間的連接面有緊密連接、橋粒和縫隙連接等結(jié)構(gòu)（圖13-13）。
圖13-13 肝細胞、肝血竇、竇周隙及膽小管的關(guān)系圖解
圖13-14 大鼠肝細胞電鏡像 ×16100
N細胞核，RER粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，M線粒體，G高爾基復(fù)合體，Ly溶酶體，BC膽小管
（上海醫(yī)科大學電鏡室供圖）
肝細胞核大而圓，居中央，常染色質(zhì)豐富豐色淺，核膜清楚，核仁1至數(shù)個。部分肝細胞（約25％）有雙核，有的肝細胞的核體積較大，為多倍體核。肝細胞核DNA含量分析，正常成體肝細胞以四倍體核占多數(shù)，約占肝細胞總數(shù)的70％左右，還有少量八倍體肝細胞。一般認為，雙核肝細胞和多倍體肝細胞的功能比較活躍。肝細胞是一種高度分化并具有多種功能的細胞，胞質(zhì)內(nèi)各種細胞器豐富而發(fā)達，并含有糖原，脂滴等內(nèi)涵物（圖13-14）。細胞器和內(nèi)涵物的含量與分布常因細胞的功能狀況或飲食變化而變動。在HE染色切片中，肝細胞質(zhì)呈嗜酸性，并含有散在的嗜堿性物質(zhì)，它是由粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組成的結(jié)構(gòu)。
線粒體:每個肝細胞約有2000個左右，遍布于胞質(zhì)內(nèi)，為肝細胞的功能活動不斷提供能量。
粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（RER）：成群分布于胞質(zhì)內(nèi)，是肝細胞合成多種蛋白質(zhì)的基地。血漿中的白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、脂蛋白、補體蛋白以及許多載體蛋白等都是在RER的核糖體上合成。然后經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池轉(zhuǎn)移到高爾基復(fù)合體，組裝形成運輸小泡或直接經(jīng)胞質(zhì)的基質(zhì)，從血竇面排出。
滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（SER）：廣泛分布于胞質(zhì)內(nèi)，SER膜上有多種酶系分布，如氧化還原酶、水解酶、轉(zhuǎn)移酶、合成酶等。肝細胞攝取的各種有機物可在SER進行連續(xù)的合成、分解、結(jié)合和轉(zhuǎn)化等反應(yīng)，故肝細胞SER有多種功能，如膽汁合成和膽紅素、脂類與激素的代謝以及生物轉(zhuǎn)化等。膽汁中的重要成分膽酸，是在SER的酶作用下由膽固醇轉(zhuǎn)變而成。肝細胞從血液中攝取的脂肪酸，是在SER的酶作用下由膽固醇轉(zhuǎn)變而成。肝細胞從血液中攝取的膽紅素，在SER上的葡萄糖酸轉(zhuǎn)移酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘慕Y(jié)合膽紅素，經(jīng)膽汁排出。肝細胞攝取的脂肪酸，在SER上再度酯化為甘油三脂，并與蛋白質(zhì)結(jié)合形成極低密度脂蛋白（VLDL）。多種激素尤其是類固醇激素的滅活，也是在SER上進行的。機體代謝過程中產(chǎn)生的某些有毒產(chǎn)物或從腸道吸收入肝的有害物質(zhì)（藥物、腐敗產(chǎn)物等），經(jīng)SER的酶氧化、還原、水解、結(jié)合等生物轉(zhuǎn)化作用，使其毒性減弱或水溶性增強而易于排泄。若經(jīng)常服用某些藥物（如巴比妥等），可促使肝細胞的SER增生，酶活性增強，機體對這些藥物的耐受性也增強。
高爾基復(fù)合體：每個肝細胞約有50個。高爾基復(fù)合體參與肝細胞的分泌活動，RER合成的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到高爾基復(fù)合體進行加工或貯存，然后經(jīng)運輸小泡由血竇面排出。肝細胞近膽小管處的高爾基復(fù)合體尤為發(fā)達，與膽小管面質(zhì)膜的更新及膽汁的排泌有關(guān)。
溶酶體：數(shù)量和大小不一。肝細胞吞飲的物質(zhì)、退化的細胞或細胞內(nèi)過剩物質(zhì)常與溶酶體融合，被水解酶消化分解，或滯留在溶酶體內(nèi)。溶酶體的這種作用，對肝細胞結(jié)構(gòu)的不斷更新和細胞正常功能的維持十分重要。
過氧化物酶體（微體）：為圓形小體，大不不一，人肝細胞微體呈均質(zhì)狀結(jié)構(gòu)，有的動物（鼠）肝細胞微體有致密核芯。微體內(nèi)主要含過氧化氫酶和過氧化物酶，它們可將細胞代謝產(chǎn)生的過氧化氫還原為水，以消除過氧化氫對細胞的毒性作用。微體內(nèi)還有黃嘌呤氧氧化酶等，它們能將核酸的代謝產(chǎn)物嘌呤氧化為尿酸，由尿中排出。鼠肝細胞微體內(nèi)的核芯含尿酸氧化酶，人肝細胞微體內(nèi)無核芯，也不含尿酸氧化酶。
內(nèi)涵物：肝細胞內(nèi)有糖原、脂滴、色素等內(nèi)涵物，它們的含量因機體的生理和病理狀況的不同而異。進食后糖原增多，饑餓時糖原減少。正常肝細胞內(nèi)脂滴少，肝病時脂滴多。肝細胞胞質(zhì)的色素有膽紅素、含鐵血黃素、脂褐素等，它們也可以貯存在溶酶體內(nèi)，脂褐素的含量隨機體年齡的增長而增多。
2．肝血竇 肝血竇（hepatic sinusoid）位于肝板之間，互相吻合成網(wǎng)狀管道。血竇腔大而不規(guī)則，血液從肝小葉的周邊經(jīng)血竇流向中央，匯入中央靜脈。血竇壁由內(nèi)皮細胞組成，竇腔內(nèi)有定居于肝內(nèi)的巨噬細胞和大顆粒淋巴細胞。
內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮細胞是構(gòu)成肝血竇壁的主要成分，細胞扁而薄，含核的部分凸向竇腔。扁薄的胞質(zhì)有許多大小不等的窗孔，小者直徑0.1μm，大者直徑達1～2μm，小窗孔常聚集成群，形成篩樣結(jié)構(gòu)，孔上無隔膜（圖13-15）。胞質(zhì)內(nèi)細胞器較少，但吞飲小泡較多。內(nèi)皮外無基膜，伏見散在的網(wǎng)狀纖維（圖13-13）。內(nèi)皮細胞間常有0.1～0.5μm寬的間隙。因此肝血竇通透性大，血漿中除乳糜微粒外，其他大分子物質(zhì)均可自由通過，肝細胞產(chǎn)生的脂蛋白等也可通過血竇壁進入血竇，這有利于肝細胞攝取血漿物質(zhì)和排泌其分泌產(chǎn)物。
圖13-15豚鼠肝冷凍蝕刻復(fù)型電鏡像 示血竇內(nèi)皮細胞孔（↑）
En內(nèi)皮細胞，KC枯否細胞
（河北醫(yī)學院王仲濤教授供圖）
肝巨噬細胞：又稱枯否細胞（Kupffer cell），是定居在肝內(nèi)的巨噬細胞。細胞形態(tài)不規(guī)則，有許多板狀或絲狀偽足，細胞表面有許多皺褶和微絨毛，并有較厚的糖衣。細胞常以其偽足附于內(nèi)皮細胞上或穿過內(nèi)皮細胞窗孔或細胞間隙伸入竇周隙內(nèi)（圖13-16）。胞質(zhì)內(nèi)溶酶體甚多，并常見吞噬體和殘余體。肝巨噬細胞來自血液單核細胞，是體內(nèi)固定型巨噬細胞中最大的細胞群體。肝巨噬細胞具有變形運動和活躍的吞飲與吞噬能力，構(gòu)成機體一道重要防線，尤其在吞噬清除從胃腸進入門靜脈的細菌、病毒和異物方面起關(guān)鍵作用。肝巨噬細胞還可監(jiān)視、抑制和殺傷體內(nèi)的腫瘤細胞，尤其是肝癌細胞，并能吞噬和清除衰老、破碎的紅細胞和血小板等。此外，肝巨噬細胞還有處理和傳遞抗原、誘導(dǎo)T細胞增殖及參與調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答等作用。
圖13-16 肝巨噬細胞（KC）電鏡像
上圖 大鼠肝 ×24000（上海醫(yī)科大學電鏡室供圖）
Lu血竇腔，H肝細胞，PS竇周隙，↑內(nèi)皮細胞孔
（河北醫(yī)學院吳淑蘭教授供圖）
大顆粒淋巴細胞：肝內(nèi)的大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocyte,，簡稱LGL），是近10年來被確認的，最初稱為pit細胞，并被誤認為是一種內(nèi)分泌細胞，以后的研究證實它是一種對腫瘤細胞等有自然殺傷作用的大顆粒淋巴細胞。LGL一般較牢固地附著在內(nèi)皮細胞或枯否細胞表面，在門靜脈高壓灌注時，LGL可游離下來。細胞近圓形，表面有短小突起，細胞核較大，一側(cè)有齒狀凹陷，偏居于細胞一側(cè)，核膜下染色質(zhì)致密。在核凹陷處胞質(zhì)內(nèi)有高爾基復(fù)合體和中心體，一側(cè)胞質(zhì)內(nèi)有少量線粒體及一些圓形或橢圓形的膜包顆粒，直徑0.3～0.6μm，顆粒具溶酶體性質(zhì)（圖13-13），LGL具有NK細胞活性和表面標志，它對腫瘤細胞和病毒感染的肝細胞有直接殺傷作用。因此認為，LGL也是構(gòu)成肝防御屏障的重要組成部分。
3．竇周隙和貯脂細胞血竇內(nèi)皮細胞與肝細胞之間有寬約0.4μm的狹小間隙，稱竇周隙（perisinusoidal space）或Disse隙（圖13-13，13-16）。血竇內(nèi)的血漿成分經(jīng)內(nèi)皮細胞窗孔進入竇周隙，故竇周隙內(nèi)充滿血漿，肝細胞血竇面的微絨毛伸入竇周隙，浸于血漿之中。肝小葉的竇周隙也是互相通連網(wǎng)狀通道。它是肝細胞與血液之間進行物質(zhì)交換的場所。掃描電鏡觀察，有的肝細胞相鄰面之間有貫通的細胞間通道，并與竇周隙相通，表面也有許多微絨毛，使肝細胞有更廣大的表面與血漿進行物質(zhì)交換（圖13-13）
竇周隙內(nèi)有散在的網(wǎng)狀纖維，起支持血竇內(nèi)皮的作用；還有一種散在的細胞稱貯脂細胞（fat-storing cell）或稱Ito細胞，細胞形態(tài)不規(guī)則，有突起，附于內(nèi)皮細胞外表面及肝細胞表面。細胞周圍常見網(wǎng)狀纖維（圖13-13）。HE染色切片中不易辨認貯脂細胞，用氯化金浸染或免疫細胞化學可顯示。電鏡下，貯脂細胞的結(jié)構(gòu)特征是胞質(zhì)內(nèi)含有許多大小不一的脂滴，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體也較發(fā)達（圖13-17）。實驗證明，貯脂細胞的脂滴內(nèi)含有維生素A，當給動物以大量維生素A后，貯脂細胞數(shù)及其脂滴顯著增多，細胞體積增大，脂滴內(nèi)貯有維生素A。貯脂細胞還有產(chǎn)生膠原的功能，在肝纖維化病變中，貯脂細胞增多，結(jié)構(gòu)類似于成纖維細胞，并產(chǎn)生大量網(wǎng)狀纖維。故認為貯脂細胞是一種特殊的成纖維細胞，它在肝正常微環(huán)境中，細胞內(nèi)形成脂滴，以攝取和貯存維生素A功能為主，而合成膠原功能表達受抑制；在病理狀況下，貯脂細胞增多并轉(zhuǎn)化為成纖維細胞，合成膠原的功能增強，與肝纖維增生性病變的發(fā)生有關(guān)。
圖13-17 人肝貯脂細胞電鏡像 ×16000
N貯脂細胞核，L脂滴
（上海醫(yī)科大學電鏡室供圖）
4．膽小管 膽小管（bile canaliculi）是相鄰兩個肝細胞之間局部胞凹陷形成的微細管道，直徑0.5～1.0μm，用銀染法或ATP酶組化染色法可清楚顯示。它們在肝板內(nèi)連接成網(wǎng)格狀管道（圖13-18），電鏡下觀察，膽小管腔面有肝細胞形成的微絨毛突入腔內(nèi)，膽小管周圍的肝細胞膜形成緊密連接、橋粒等連接復(fù)合體封閉膽小管（圖13-13，13-19，13-20）。正常情況下，肝細胞分泌的膽汁排入膽小管，膽汁不會從膽小管溢出至竇周隙；當肝細胞發(fā)生變性、壞死或膽道堵塞內(nèi)壓增大時，膽小管的正常結(jié)構(gòu)被破壞，膽汁則溢入竇周隙，進而進入血竇，出現(xiàn)黃疸。
圖13-18 兔肝硝酸銀浸染示膽小管 ×320
CV 中央靜脈
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