生物化學與分子生物學/鈣磷代謝的調(diào)節(jié)
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體內(nèi)鈣、磷代謝的平衡主要由甲狀旁腺素、1，25-(OH)2D3和降鈣素來調(diào)節(jié)。
(一)甲狀旁腺素(Parathormone,PTH)
1.合成及分泌
甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的一種單鏈多肽激素，成熟PTH含84個氨基酸殘基，分子量約為9500。是維持血鈣恒定的主要激素。
PTH的合成遵循典型的胞內(nèi)多肽合成途徑。首先合成的是含115個氨基酸的前甲狀旁腺激素原(Pre Pro PTH)。在粗面內(nèi)質網(wǎng)切除N端25個氨基酸的信號肽，降解為激素原(Pro PTH)，含90個氨基酸殘基，無生理活性。Pro PTH在高爾基體中進一步切去N端6個氨基酸殘基，組裝為成熟的、具生物活性的PTH分泌顆粒。(圖12－4)。
圖12－4 PTH及其前體的合成、分泌及代謝
完全相同的生物活性。主要受體結合位點在1－6，它的切除會導致全部生物活性喪失。C-未端片斷不具有生物活性，但決定PTH的免疫原性，這在PTH放射免疫測定時應注意。
PTH在血液中的半衰期僅數(shù)分鐘，甲狀旁腺細胞內(nèi)PTH的儲存亦有限。因而，分泌細胞不斷進行PTH的合成及分泌。血鈣是調(diào)節(jié)PTH水平的主要因素，血鈣不僅調(diào)節(jié)PTH的分泌，而且影響PTH的降解。低血鈣的即刻效應(幾秒鐘內(nèi))是刺激貯存的PTH的釋放，而持續(xù)作用主要是抑制PTH的降解速度。后者是調(diào)節(jié)外周血PTH水平的主要機制。當血Ca2＋水平下降時，體內(nèi)PTH降解速度減慢，血中PTH水平增高。此外，1，25-(OH)2D3與PTH分泌也有關系，當血中1，25-(OH)2D3增多時，PTH的分泌減少，降鈣素則可促進PTH分泌。一方面是通過降低血鈣的間接作用，另一方面可直接刺激甲狀旁腺分泌PTH。
(二)生理作用
PTH作用的靶器官是腎臟，骨骼和小腸。PTH作用于靶細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，增加胞漿內(nèi)cAMP及焦磷酸鹽(PPi)的水平。前者促進線粒體內(nèi)Ca2＋向胞漿透出，后者則作用于細胞膜外側，增加Ca2＋向細胞內(nèi)透入，使細胞漿Ca2＋濃度升高，于是細胞膜上的“鈣泵”被激活，將Ca2＋大量輸送到細胞外液。PTH作用的總效應是升高血鈣。
1.對骨的作用
PTH具有促進成骨和溶骨的雙重作用。實驗研究表明小劑量PTH可促進成骨作用，而大劑量則可促進溶骨作用。PTH可刺激骨細胞分泌胰島素樣生長因子I(IGF桰)，從而促進骨膠原和基質的合成，利于成骨作用。臨床上利用此作用，給骨質疏松癥患者連續(xù)使用小劑量PTH治療，取得良好療效。另一方面PTH能使骨組織中破骨細胞的數(shù)量和活性增加，破骨細胞分泌各種水解酶，并且產(chǎn)生大量乳酸和檸檬酸等酸性物質，使骨基質及骨鹽溶解，釋放鈣和磷到細胞外液。但PTH只引起血鈣升高；而血磷卻減少，其原因在于PTH對腎臟的作用。
2.對腎臟的作用
PTH對腎臟作用出現(xiàn)最早，主要是增加腎近曲小管對Ca2＋的重吸收，降低腎磷排泄閾并抑制腎小管對磷的重吸收。其機理是通過細胞膜受體和cAMP系統(tǒng)，改變細胞膜對Ca2＋通透性，使Ca2＋內(nèi)流增多、胞漿內(nèi)Ca2＋濃度升高，減低腔面對Na＋通透性，Na＋桯＋交換減少，Na＋、HCO3-排出增多，磷排出也相應增加。同時，通過漿膜面的“鈣泵”使Ca2＋進入血液，其結果使尿鈣減少，尿磷增多，最終使血鈣升高，血磷降低。
3.對小腸的作用
PTH對小腸的鈣、磷吸收的影響，一般認為是通過激活腎臟1α-羥化酶，促進1，25-(OH)2D3的合成而間接發(fā)揮作用的，此效應出現(xiàn)得較為緩慢。
(二)1，25-(OH)2D3
1.合成及調(diào)節(jié)
1，25-(OH)2D3是一種激素，由維生素D3在體內(nèi)代謝生成，是維生素D3在體內(nèi)的主要生理活性形式。維生素D3及其前體在皮膚、肝、腎等經(jīng)過一系列的酶促反應生成1，25-(OH)2D3，再經(jīng)血液運輸?shù)叫∧c、骨及腎等靶器官發(fā)揮生理作用。
皮膚：膽固醇代謝中間產(chǎn)物在皮膚分布較多。在紫外線照射下先轉變?yōu)榍熬S生素D3(previtamin D3)，后者在體溫條件下經(jīng)36小時自動異構化為維生素D3(圖12－5)。
圖12－5 維生素D3的生成
(2)肝臟：皮下轉化生成及腸道吸收的維生素D3入血后，與維生素D結合蛋白(DBP)結合運送到肝臟，在肝細胞微粒體中維生素D－25羥化酶催化，轉變?yōu)?5－（OH)D3。維生素D－25羥化酶受產(chǎn)物25－（OH)D3的反饋抑制。合成的25－（OH)D3再與DBP結合而運輸，它是血漿中維生素D3的主要形式。
(3)腎臟：肝臟生成的25－OH)D3經(jīng)血運往腎臟，在腎近曲小管上皮細胞線粒體內(nèi)1α-羥化酶系(包括黃素酶、鐵硫蛋白和細胞色素P450)的作用下，轉變成1，25-(OH)2D3。此外，腎臟中還有24，25-(OH)2D3及1，24，25-(OH)2D3等代謝產(chǎn)物。其活性均較弱。(圖12－6)。
圖12－6 維生素D3的代謝
(4)調(diào)節(jié)：1，25-(OH)2D3的合成受多種因素影響和調(diào)控。主要通過1α-羥化酶調(diào)節(jié)，主要影響因素有PTH、血液和細胞外液磷酸鹽濃度、1，25-(OH)2D3及血鈣等。
PTH是1α-羥化酶的主要調(diào)節(jié)者。PTH能促進1α-羥化酶合成，抑制24α-羥化酶，從而使25－(OH)D3轉變?yōu)?，25-(OH)2D3增多，轉變?yōu)?4，25-(OH)2D3減少。低血鈣由于使PTH升高而刺激1，25-(OH)2D3的生成。低血磷可刺激1α-羥化酶活性，且低血磷刺激1，25-(OH)2D3合成作用不依賴于PTH。此外，維生素D3不僅不受1α-羥化酶作用，而且還抑制1α-羥化酶。
2.1，25—OH)2D3的生理作用
1，25-(OH)2D3作用的靶器官是小腸、骨，而對腎臟作用較弱。
(1)對小腸的作用：1，25-(OH)2D3能促進小腸對鈣、磷的吸收，這是其最主要的生理功。1，25-(OH)2D3與小腸粘膜細胞內(nèi)的特異胞漿受體結合，進入細胞核內(nèi)，促進DNA轉錄生成mRNA，從而使鈣結合蛋白(calciumbinding protein,CaBp)和 Ca2＋－Mg2＋ATP酶)合成增高。從而使進Ca2＋的吸收轉運。同時1，25-(OH)2D3可影響小腸粘膜細胞膜磷脂的合成及不飽合脂肪酸的量，增加Ca2＋的通透性，利于腸腔內(nèi)Ca2＋的吸收。1，25—OH)2D3促進Ca2＋吸收同時伴隨磷吸收的增強，但對磷吸收的作用機制尚未了解清楚。
(2)對骨的作用，1，25-(OH)2D3對骨亦有溶骨和成骨的雙重作用。體外實驗證明，1，25-(OH)2D3能刺激破骨細胞活性和加速破骨細胞的生成，從而促進溶骨作用。在體內(nèi)則與PTH協(xié)同作用，促進破骨細胞增生，并增強其破骨作用。另一方面，由于1，25-(OH)2D3增加小腸對鈣、磷的吸收，提高血鈣、血磷，又促進鈣化。同時，1，25-(OH)2D3還刺激成骨細胞分泌膠原等，促進骨的生成。所以，在鈣、磷供應充足時，1，25-(OH)2D3主要促進成骨。當血鈣降低、腸道鈣吸收不足時，主要促進溶骨，使血鈣升高。
(3)對腎的作用1，25—(OH)2D3可促進腎小管對鈣、磷的重吸收。但此作用較弱，處于次要地位。只在骨骼生長和修復期，鈣、磷供應不足情況下較明顯。
1，25-(OH)2D3總的調(diào)節(jié)效果是使血鈣、血磷增高。
(三)降鈣素(CalcitoninCT)
1.化學本質
降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細胞(又稱C細胞)所分泌的一種單鏈多肽類激素，由32個氨基酸組成，分子量為3500。N-末端1，7位氨基酸為半胱氨酸，以二硫鍵相連，形成一個封閉環(huán)，C-末端為脯氨酸。分子內(nèi)部的氨基酸順序變化較大，不同種類CT，32個氨基酸中只有9個位置是相同的(圖127)。但從體結構來看，這幾種CT的結構又很相似，其所有親水和疏
圖12－7 豬、牛、鮭魚和人類降鈣素的共性結構
水氨基酸殘基的位置相對固定。如疏水基的酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸在分子中有規(guī)律的間隔出現(xiàn)(4、9、12、16、19、22位)，帶電荷的酸性氨基酸都在15和30位上。如天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸。所以每種CT對各種哺乳動物都有生物活性。一般認為CT生物活性有賴于分子中32個氨基酸結構的完整性，目前對此說法有一些新的見解，并取得一些新進展。例如人工合成一種自1922氨基酸殘基單個缺失或片斷缺失的鮭魚CT同類物，其降鈣作用為天然鮭魚CT的2倍。
2.CT的合成與分泌
在人甲狀腺C細胞中以CT mRNA為模板的最初翻譯產(chǎn)物是分子量約15000的蛋白，經(jīng)過修飾先轉變?yōu)榉肿恿?2000的產(chǎn)物，最后轉變?yōu)?500的成熟CT。血鈣是影響CT分泌的主要因素。血鈣升高可刺激CT的分泌。血鈣降低則抑制CT的分泌，但CT合成的速度不受影響，因而細胞內(nèi)CT含量增高。甲狀旁腺功能低下患者，其C細胞中CT含量亦增多。
3.CT的生理功能
CT作用的靶器官也主要為骨和腎，其作用與PTH相反，其作用是抑制破骨作用，抑制鈣、磷的重吸收，降低血鈣和血磷。
目前已發(fā)現(xiàn)在骨、腎、腸粘膜、精子等細胞上有CT受體，CT與受體結合激活腺苷酸環(huán)化酶，通過cAMP發(fā)揮生物效應。近來發(fā)現(xiàn)隨著細胞內(nèi)Ca2＋增加而出現(xiàn)CT的功能效應，有人提出Ca2＋是CT作用于破骨細胞的第二信使。
(1)CT對骨的作用：CT直接抑制破骨細胞的生成，又可加速破骨細胞轉化為成骨細胞，因而增強成骨作用，抑制骨鹽溶解、降低血鈣、血磷濃度。
(2)CT對腎的作用：CT直接抑制腎小管對鈣、磷離子的重吸收，從而使尿磷，尿鈣排出增多，同時還可通過抑制腎1α-羥化酶而減少1，25-(OH)2D3的生成而間接抑制腸道對鈣、磷的吸收率，結果使血漿鈣、磷水平下降。
(3)對小腸作用：通過抑制1，25-(OH)2D3生成間接抑制鈣的吸收，一般認為無直接作用。
綜上可見，PTH，1，25-(OH)2D3、及CT均可調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，三者相互協(xié)調(diào)，相互制約、以維持血中鈣、磷的動態(tài)平衡。三者對鈣、磷代謝的調(diào)總結于表12－2。
表12-2 三種激素對鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)
| PTH | 1,25-(OH)2D3 | CT | |
| 血鈣 | ↑ | ↑ | ↓ |
| 血磷 | ↓ | ↑ | ↓ |
| 小腸鈣吸收 | ↑ | ↑↑ | ↓ |
| 小腸磷吸收 | ↑ | ↑ | ↓ |
| 腎鈣重吸收 | ↓ | ↑ | ↓ |
| 溶腎作用 | ↑↑ | ↑ | ↓ |
| 成骨作用 | ↑ | ↑ | ↑ |
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