胰島素樣生長因子
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胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,簡稱IGFs)是一類多功能細胞增殖調(diào)控因子。在細胞的分化、增殖、個體的生長發(fā)育中具有重要的促進作用?，F(xiàn)就IGFs的概況和它與生長發(fā)育的關(guān)系作一綜述。
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IGFS的歷史
1957年Salmon和Daughaday在研究生長激素(growth hormone,簡稱GH)的過程中，首先發(fā)現(xiàn)給予切除垂體的大鼠GH后其血清能刺激S滲入體外培養(yǎng)的軟骨中，但培養(yǎng)液中直接加入GH卻沒有作用，故認(rèn)為GH本身不能直接刺激軟骨生長，而是通過一種“硫酸化因子”起作用的，這種因子后來被稱為生長調(diào)節(jié)素。1963年Froesh等發(fā)現(xiàn)血清中對肌肉和脂肪細胞的胰島素樣作用只有小部分被胰島素的抗血清抑制，剩下不被抑制的胰島素樣活性可溶于酸化的乙醇中，并命名為NSILAS即不被抑制的胰島素樣活性(nonsuppressible insulin-like activity)。1972年P(guān)ieron和Temin從牛血清中純化出一種能刺激細胞分裂的因子，命名為“增殖刺激活性”。在上述三個實驗完成后，人們發(fā)現(xiàn)了上面三種物質(zhì)所具有的不可抑制的胰島素樣活性及生長刺激作用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，1978年人們純化了兩種形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)與胰島素原相似，分別命名為胰島素樣生長因子Ⅰ、Ⅱ(IGFⅠ、Ⅱ)以強調(diào)它們與胰島素結(jié)構(gòu)的同源性。同時證實了“硫酸化因子”和“增殖刺激活性”與IGF為同一蛋白多肽家族的成員?！ ?/p>
IGFs系統(tǒng)的組成及理化性質(zhì)
IGFs家族由兩種低分子多肽(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ)、兩類特異性受體及六種結(jié)合蛋白組成。IGF-Ⅰ是一個有70個氨基酸的單鏈堿性蛋白，分子量7649Da，耐熱；而IGF-Ⅱ則為一含67個氨基酸的單鏈弱酸性蛋白，分子量為7471Da,對0.1%SDS穩(wěn)定。兩者70%以上同源，與人類胰島素原的結(jié)構(gòu)和功能約50%相似。IGFs的生物學(xué)功能是通過與特異性的靶細胞表面的受體結(jié)合而實現(xiàn)的。目前已發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)完全不同的兩種IGF受體：IGF-Ⅰ受體和IGF-Ⅱ受體(即甘露糖-6磷酸受體)分別又稱Ⅰ型受體，Ⅱ型受體。前者結(jié)構(gòu)與胰島素受體(Insulin receptor,Ir)相似，由α和β兩個亞基構(gòu)成α2β2四聚體的糖蛋白，α亞基是配體結(jié)合部位，β亞單位具有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性而無酪氨酸酶活性。IGF及胰島素(Insulin,Ins)對IGF受體親和力大小順序為：對Ir表現(xiàn)為Ins＞IGF-Ⅰ＞IGF-Ⅱ；對IGF-Ⅰ受體：IGF-Ⅰ＞IGF-Ⅱ＞Ins；對IGF-Ⅱ受體：IGF-Ⅱ＞IGF-Ⅰ，而Ins與之無交叉反應(yīng)。
IGFs與其它的生長因子不同，不論在血清，細胞外液及細胞培養(yǎng)液中都與特異性的結(jié)合蛋白(Binding Proteins,BPs)結(jié)合以無活性的復(fù)合物形式存在。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP1，2，3，4，5，6，其特征性的結(jié)構(gòu)構(gòu)成了一個相關(guān)性分泌蛋白家族，均為低分子肽類，50%結(jié)構(gòu)相似。它們與兩種IGF都具高親和力，而不與胰島素結(jié)合。在血液及組織液中以IGFBP3含量最高，循環(huán)中約80%以上的IGF與IGFBP3結(jié)合而成150kDa的三分子復(fù)合體(一個不穩(wěn)定酸亞單位，一個結(jié)合亞單位和IGF肽)。IGFBP2,5,6與IGF-Ⅱ有較高的親和力，IGFBP1，3，4與IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ親和力相似。IGFBP具有延長循環(huán)水平的IGF半衰期和穩(wěn)定IGF血清濃度的作用。正常情況下，IGF與其結(jié)合蛋白的親和力大于或近似等于與其受體的結(jié)合，加之高親和力受體低表達，使少量游離IGF與大量IGF/IGFBP復(fù)合物處于平衡狀態(tài)。目前認(rèn)為至少有三種機制參與了IGF激活：(1)平行移動。在特殊情況下如生長發(fā)育階段或機體受損時，高親和力受體大量表達，競爭IGF，使其與結(jié)合蛋白分離；(2)IGF或IGFBP的化學(xué)修飾，例如磷酸化，使兩者親和力下降，復(fù)合物解離；(3)結(jié)合蛋白的水解酶特異性水樣IGFBP，釋放出游離的IGF?！ ?/p>
IGFs與生長發(fā)育
IGF-Ⅰ與IGF-Ⅱ具有相似的結(jié)構(gòu)和體外活性，但體內(nèi)的生物學(xué)效應(yīng)不盡相同。IGFs的生物學(xué)功能不只局限于有絲分裂刺激作用，它們也能誘導(dǎo)分化或促進分化功能的表達。其精確的生物學(xué)效應(yīng)取決于細胞發(fā)育的狀態(tài)及其它激素或生長因子的存在。尤其是在不同的組織，不同生長發(fā)育期，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的作用及水平有相當(dāng)?shù)牟町?。IGF-Ⅰ依賴于GH，可促進體外培養(yǎng)的多種細胞增殖，促進蛋白質(zhì)和DNA合成。機體許多組織細胞均能自分泌和旁分泌IGF-Ⅰ。而IGF-Ⅱ被稱為出生前的主要生長因子，不需生長激素調(diào)節(jié)，在多種組織器官中表達。
有研究表明：在妊娠早期，滋養(yǎng)層細胞侵入子宮內(nèi)膜受微環(huán)境的嚴(yán)格控制；孕激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜及早孕蛻膜和絨毛發(fā)育以及胚胎種植的促進都是通過IGFs介導(dǎo)的，其作用的機制是增加細胞外基質(zhì)的粘連，刺激滋養(yǎng)層細胞的侵入及遷移，促進胚胎早期種植。進而Kniss的體外實驗發(fā)現(xiàn)IGFs能促進早期妊娠蛻膜和絨毛對葡萄糖和氨基酸的轉(zhuǎn)運，且呈劑量依賴關(guān)系，這提示了胎循環(huán)建立之前，胚胎主要從周圍環(huán)境攝取營養(yǎng)，可能通過了IGFs的作用。同時大量研究表明在胚胎發(fā)育期IGF-Ⅱ mRNA水平較IGF-Ⅰ mRNA要高得多，并在胚胎各組織有較高表達，隨著分化程度升高其表達有減弱趨勢。而IGF-I mRNA表達受多種因素的影響，在肝、心、腎出生后較出生前增加較多；而在肌肉、胃、睪丸等出生后較出生前明顯下降；只在腦和肺中IGF-ⅠmRNA呈波浪式變化。
來自臨床的研究顯示，在妊娠期間，母血循環(huán)中IGF-Ⅰ濃度逐漸增加；胎兒體內(nèi)的IGF-Ⅰ大約于孕15周左右可以檢測。臍動脈和臍靜脈中IGF-Ⅰ及IGFBP1水平相似，兩者無明顯差異，表明母體和胎兒體內(nèi)的IGF-Ⅰ的分泌是獨立的，IGF-Ⅰ可能不通過胎盤。有學(xué)者檢測了臍血IGF-Ⅰ的濃度，結(jié)果顯示：宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎兒臍血中IGF-Ⅰ較適于胎齡兒低約40%，而大于胎齡兒IGF-Ⅰ又較適于胎齡兒高8%～10%。IGFBP1在早產(chǎn)兒及小于胎齡兒中明顯升高且與出生體重呈負(fù)相關(guān)。也有報道IGF-Ⅰ的血清水平與新生兒出生時體重、身長均呈正相關(guān)，而作為出生前的主要生長因子IGF-Ⅱ與新生兒身長、體重并無明顯相關(guān)性，并在出生后迅速下降。Arsio通過臍血管穿刺的方法測定了131例孕齡19至40周不同孕齡臍血中IGF-Ⅰ的濃度，結(jié)果IGF-Ⅰ與孕齡呈正相關(guān)?？傊?，IGFs對胎兒的作用機理尚不十分清楚，但其在胎兒生長發(fā)育方面的作用已得到人們普遍認(rèn)同。
從遺傳學(xué)角度研究同樣證實了上述觀點。編碼IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ基因突變鼠孕10.5天開始就出現(xiàn)了生長抑制，并且新生突變鼠出生時的體重僅為野生種正常體重的30%。另有報道：IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ都缺乏的小鼠或IGF-ⅡR和IGF-ⅠR都缺陷的動物不僅侏儒的表現(xiàn)更嚴(yán)重，僅為野生小鼠體重的45%，這些小動物還有明顯的肌肉再生不良、骨骼肌中纖維細胞數(shù)減少及嚴(yán)重的皮膚再生不良。出生時常死于呼吸衰竭。總之，每一種IGF及IGF受體的表達都是正常胚胎及胎兒生長所必需的，并表明二者缺一時，很少有另一成分呈上調(diào)補嘗。
Daughaday于1988年指出：出生后人血漿的IGF-Ⅰ與IGF-Ⅱ濃度呈反相關(guān)，可能的機制為(1)兩者競爭IGF-BP3；(2)兩者都抑制GH分泌，而GH對IGF-Ⅰ正調(diào)控；IGF-Ⅱ通過對GH起作用間接抑制IGF-I的分泌?？梢栽O(shè)想正是因為IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的相互制約才能使機體反應(yīng)達到平衡。IGF-Ⅰ隨生長發(fā)育變化的過程受GH和其它生長因子調(diào)節(jié)，出生后IGF-Ⅰ表達水平增加的組織也與GH相關(guān)，表達水平下降的組織與特異因子相關(guān)。有關(guān)IGF-Ⅰ-GH軸的大量研究，新近的觀點認(rèn)為：GH刺激肝臟分泌IGF-Ⅰ，IGF-Ⅰ反過來抑制GH。循環(huán)中的IGF與結(jié)合蛋白的復(fù)合物構(gòu)成了循環(huán)中IGF-Ⅰ的主要儲存庫，由GH調(diào)節(jié)著其循環(huán)水平。過去的體細胞介質(zhì)學(xué)說認(rèn)為在機體線性生長過程中GH的大部分作用是由循環(huán)IGF-Ⅰ所介導(dǎo)的，但最近發(fā)現(xiàn)GH可刺激嚙齒類動物肝及其它組織局部產(chǎn)生IGF-Ⅰ，即IGF-Ⅰ的自分泌或旁分泌作用對正常生長都很重要。有研究者觀察了由于熱量及蛋白質(zhì)攝入不足所致的小兒營養(yǎng)不良，使用動物實驗進行了分子生物學(xué)研究。結(jié)果表明：營養(yǎng)不良引起小兒生長停滯，身材矮小的關(guān)鍵是IGF-Ⅰ在基因轉(zhuǎn)錄水平降低，肝細胞IGF-Ⅰ mRAN水平下降，血漿IGF-Ⅰ含量減少，清除速度過快。作用的機理可能為GH對IGF-Ⅰ基因表達的調(diào)控作用。因此IGF-Ⅰ與小兒的生長發(fā)育關(guān)系十分密切。
此外Urderwood報道了應(yīng)用IGFs治療GH不敏感的矮小身材病人，包括Laron's綜合征和GH缺乏者。Laron's患者缺乏GH受體，對GH不起反應(yīng)，這類病人IGF-Ⅰ水平很低，生長緩慢，但循環(huán)GH水平高，這是由于IGF-Ⅰ對GH反饋抑制減弱所致。而GH基因缺陷者誤將GH識別為外來蛋白，產(chǎn)生大量抗體，使機體對GH的反應(yīng)減弱或消失。應(yīng)用GH治療Laron's男孩一例，生長速度無任何改善，但使用IGF-Ⅰ治療2年，以10cm/年的速度長高。此外，新近的研究表明：GH本身并非生長所直接必需的，所有被描述為由GH所致的身高發(fā)育實際上都是由IGF-Ⅰ完成的。
IGFs的研究是當(dāng)今細胞生物領(lǐng)域的熱點，日益受到重視。它將可能成為人類探索生命奧秘的重要突破。IGF與人類胚胎開始到個體生長發(fā)育都有密切關(guān)系。但IGF對許多系統(tǒng)組織的作用還僅是體外實驗及動物實驗結(jié)果，因此還有許多有關(guān)IGFs工作需進一步深入研究。
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