珂丹
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【 藥品名稱 】 通用名稱：珂丹 商品名稱：珂丹
英文名稱： 漢語拼音：dan
【 成 份 】 恩他卡朋化學(xué)名稱及其結(jié)構(gòu)式為：(E)-2-氰基-3-（3，4-二羥基-5-硝苯基）-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺結(jié)構(gòu)式：分子式： C14H15N3O5分子量： 305.28
【 性 狀 】 本品為橙棕色薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。
【 作用類別 】
【 適 應(yīng) 癥 】 本品可作為標(biāo)準(zhǔn)藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，用于治療以上藥物不能控制的帕金森病及劑末現(xiàn)象（癥狀波動）。
【 規(guī) 格 】 0.2g
恩他卡朋（entacapone，商品名Comtan，簡稱 Ent）是一個特異性外周兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMTI），為Orion研制生產(chǎn)的一類新藥。美國食品和藥物管理局（FDA）于1999年10月批準(zhǔn)該藥上市，用于帕金森?。≒D）的輔助治療［1］。恩他卡朋的化學(xué)名為：（E）-2-氰基-3-（3，4二羥基-5-硝基苯）-N，N二乙基丙烯胺。分子式為C14H15N3O5，相對分子質(zhì)量為305.29。
【 用法用量 】 給藥方法：本品為口服制劑，應(yīng)與左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴同時服用，這些左旋多巴制劑的處方資料在與本品合并用藥時同樣適用。本品可和食物同時或不同時服用（見藥代動力學(xué)）。劑量：每次服用左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑時給予本品0.2g（一片），最大推薦劑量是0.2g（一片）每天10次，即2g本品。本品增強左旋多巴的療效。因此，為減少與左旋多巴相關(guān)的多巴胺能不良反應(yīng)，如運動障礙、惡心、嘔吐及幻覺，常需要在本品治療的最初幾天至幾周內(nèi)調(diào)整左旋多巴的劑量。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，通過延長給藥間隔和/或減少左旋多巴的每次給藥量使左旋多巴的日劑量減少10%-30%。如果本品治療中斷，必須調(diào)整其它抗帕金森病治療藥物的劑量，特別是左旋多巴，以達到足以控制帕金森病癥狀的水平。本品增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/芐絲肼制劑的生物利用度比其增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%。因此，服用左旋多巴/芐絲肼制劑的患者在開始合用本品時需要較大幅度地減少左旋多巴的用量。腎功能不全不影響本品的藥代動力學(xué)，因此不需要做劑量調(diào)整。但是，對正在接受透析的患者，要考慮延長用藥間隔（見“藥代動力學(xué)”）。本品還未在18歲以下的患者中進行研究，故不推薦此年齡以下的患者使用本藥。
【 不良反應(yīng) 】 在雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)非常常見的不良反應(yīng)有運動障礙、惡心和尿色異常。在雙盲安慰劑對照研究中常見的不良反應(yīng)有腹瀉、帕金森病癥狀加重、頭暈、腹痛、失眠、口干、疲乏、幻覺、便秘、肌張力障礙、多汗、運動功能亢進、頭痛、腿部痙攣、意識模糊、惡夢、跌倒、體位性低血壓、眩暈和震顫。本品的不良反應(yīng)大多數(shù)與增強多巴胺能活性有關(guān),且最常發(fā)生在治療開始時。減少左旋多巴劑量可降低這些不良事件的嚴(yán)重程度和發(fā)生率。另一類主要的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹痛、便秘及腹瀉。本品可使尿液變成紅棕色，但這種現(xiàn)象無害。通常本品的不良反應(yīng)為輕到中度。導(dǎo)致治療中斷的最常見的不良反應(yīng)為胃腸道癥狀（如腹瀉，2.5%）及多巴胺能癥狀（如運動障礙，1.7%）。在臨床研究中，恩他卡朋患者中運動障礙（27%）、惡心（11%）、腹瀉（8%）、腹痛（7%）和口干（4.2%）的發(fā)生率高于安慰劑組，一些不良事件，例如運動障礙、惡心和腹痛，在本品高劑量（1.4-2g/d）組比低劑量組常見。用本品治療有報告血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、紅細胞壓積輕度下降。發(fā)生機制可能與從胃腸道攝取鐵減少有關(guān)。接受本品長期治療（6個月），有1.5%的患者出現(xiàn)具有臨床意義的血紅蛋白水平下降。罕見有具臨床意義的肝酶升高的報告。表2中所列的藥物不良反應(yīng)，是從恩他卡朋的臨床研究及上市后的使用中收集的。不良反應(yīng)根據(jù)其發(fā)生頻率，按照從高到低的順序排列；采用如下規(guī)定：很常見≥10％，1％≤常見＜10％，0.1％≤不常見＜1％，0.01％≤罕見＜0.1％，極罕見＜0.01％。表2不良反應(yīng) 精神障礙 常見 失眠、幻覺、神經(jīng)錯亂、惡夢 非常罕見 激動 精神系統(tǒng)疾病 非常常見 異動癥 罕見 帕金森綜合癥惡化、頭暈、張力失調(diào)、運動過度 胃腸道疾病 非常常見 惡心 常見 腹瀉、腹痛、口干、便秘、嘔吐 非常罕見 食欲減退 肝膽疾病 罕見 肝功能檢測異常 皮膚和皮下組織疾病 罕見 紅斑疹和斑丘疹 非常罕見 蕁麻疹 腎臟和泌尿疾病 非常常見 尿液變色 全身性 常見 疲勞、多汗、跌倒 非常罕見 體重下降 個案報道有淤膽型肝炎。個案報道有惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征、橫紋肌溶解癥(見【注意事項】)。 【禁忌】 已知對本品或任何其它組成成份過敏肝功能不全者（見“藥代動力學(xué)”）本品不適用于嗜鉻細胞瘤的患者，因其有增加高血壓危象的危險禁忌與本品同時使用非選擇性MAO（MAO-A和MAO-B）抑制劑（如苯乙肼、反苯環(huán)丙胺）。同樣，禁忌與本品同時使用選擇性MAO-A抑制劑加選擇性MAO-B抑制劑。本品可以與司來吉蘭（選擇性的MAO-B抑制劑）聯(lián)合使用，但是后者的日劑量不能超過10mg（見“藥物相互作用”）。既往有惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征(NMS)和/或非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥病史的患者禁用。
【 禁 忌 】
【 注意事項 】 帕金森病患者偶可發(fā)生繼發(fā)于嚴(yán)重的運動障礙的橫紋肌溶解癥或惡性神經(jīng)阻滯劑綜合征（NMS）。在接受恩他卡朋治療的患者中，曾有橫紋肌溶解的個案報道。 NMS，包括橫紋肌溶解癥和高熱，以運動癥狀（強直，肌陣攣，震顫）、精神狀況改變（例如易激惹、意識模糊、昏迷）、高熱、自主神經(jīng)功能障礙（心動過速、血壓不穩(wěn)）以及血清肌酸磷酸激酶增高為特征。就個體病例來講，可能只出現(xiàn)某些癥狀和/或體征。曾有NMS的個案報道，尤其是在突然減量使用或停止使用恩他卡朋和其它多巴胺能藥物之后。因此如有必需，對于恩他卡朋和其它多巴胺能藥物來講，撤藥過程應(yīng)該緩慢。而如果緩慢撤藥仍出現(xiàn)癥狀和/或體征，則需增加左旋多巴的劑量。由于其作用機理，本品可能干擾含兒茶酚結(jié)構(gòu)藥物的代謝并增強它們的作用。因此，對那些接受通過COMT代謝的藥物治療的患者，如利米特羅、異丙腎上腺素、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、-甲基多巴和阿撲嗎啡，給予本品要謹(jǐn)慎（見“藥物相互作用”）。本品總是作為左旋多巴治療的輔助治療。因此，左旋多巴治療的注意事項在本品治療時亦應(yīng)考慮在內(nèi)。本品增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/芐絲肼制劑的生物利用度比其增加標(biāo)準(zhǔn)左旋多巴/卡比多巴的生物利用度多5-10%，因此當(dāng)左旋多巴/芐絲肼加用本品治療時出現(xiàn)多巴胺能不良反應(yīng)的可能性較大。為減少與左旋多巴相關(guān)的多巴胺能不良反應(yīng)，通常需要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)在本品治療的最初幾天至幾周內(nèi)調(diào)整左旋多巴的劑量 （見“用法用量”和“不良反應(yīng)”）。本品可能會加重左旋多巴所致的體位性低血壓。當(dāng)患者還服用其它可以導(dǎo)致體位性低血壓的藥物時，使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。在臨床研究中，多巴胺能不良反應(yīng)，例如運動障礙，在本品和多巴胺受體激動劑（例如溴隱亭）、司來吉蘭或金剛烷胺合用時較安慰劑與以上藥物聯(lián)用時更常見。當(dāng)開始使用本品時，可能需要調(diào)整其它抗帕金森病藥物的劑量。恩他卡朋與左旋多巴的合用，有個案報道有白天的過度嗜睡及猝眠發(fā)作。對正在腹瀉的患者，推薦對其體重進行跟蹤，以避免可能的體重過度減少。對駕駛和操作機械能力的影響恩他卡朋與左旋多巴聯(lián)合使用時，可致頭暈和其它與直立體位相關(guān)的癥狀。因此，在駕駛和操作機械時應(yīng)慎用。應(yīng)告知接受恩他卡朋和左旋多巴聯(lián)合治療后出現(xiàn)嗜睡和/或猝睡發(fā)作的患者，在該反復(fù)發(fā)作未完全解決前，不應(yīng)駕駛或從事任何需要處于警覺狀態(tài)的工作（如：操作機械），否則可導(dǎo)致自己或他人受到嚴(yán)重傷害或死亡（參見注意事項）。
【 孕婦及哺乳期婦女用藥 】 動物研究中，本品濃度顯著高于治療濃度時，未發(fā)現(xiàn)明顯致畸或原發(fā)性胎兒毒性效應(yīng)。然而，沒有本品用于妊娠婦女的經(jīng)驗，故不推薦妊娠期使用。在動物試驗中，本品可經(jīng)乳汁排泌。它對嬰兒的安全性仍未知，因此在本品治療期間不應(yīng)哺乳。
【 兒童用藥 】 到目前為止，尚沒有兒童應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗。
【 老年用藥 】 對老年人不需要進行劑量調(diào)整。
【藥物相互作用】 在推薦劑量下未觀察到本品和卡比多巴有相互作用。未進行本品和芐絲肼藥代動力學(xué)相互作用的研究。在健康志愿者的單次給藥研究中，未觀察到本品和丙咪嗪以及本品和嗎氯貝胺有相互作用。同樣，在帕金森病患者的重復(fù)給藥研究中未觀察到本品和司來吉蘭有相互作用。但是，本品與下述幾種藥物包括MAO-A抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制劑例如地昔帕明、馬普替林、文拉法辛及含有兒茶酚結(jié)構(gòu)通過COMT代謝的藥物（如兒茶酚結(jié)構(gòu)的化合物：rimiterole、氯丙那林、腎上腺素、去腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、α-甲基多巴，阿撲嗎啡和帕羅西汀）相互作用的臨床經(jīng)驗尚屬有限。這些藥物與恩他卡朋聯(lián)合使用時應(yīng)謹(jǐn)慎（見“注意事項”）。本品在胃腸道能與鐵形成螯合物，本品和鐵制劑的服藥間隔至少2-3小時（見“不良反應(yīng)”）。本品結(jié)合于人白蛋白結(jié)合位點II，該位點也與其它一些藥物例如地西泮和布洛芬結(jié)合。未進行與安定和非甾體抗炎藥之間相互作用的臨床研究。體外實驗表明藥物治療濃度下無顯著的置換反應(yīng)發(fā)生。由于其在體內(nèi)對細胞色素P450 2C9所具有的親和性，恩他卡朋可能影響需借助同工酶代謝的藥物，如：S-華法林。雖然一項對健康志愿者的藥物相互作用的研究結(jié)果顯示，恩他卡朋沒有改變S-華法林的血漿濃度，但R-華法林的AUC平均增加了18%。INR值平均增加13%［CI906-19 %］。因此，在對接受華法林治療的患者開始恩他卡朋治療時，推薦對INR值進行控制。
【 藥物過量 】 沒有本品過量的病例報告。男性給藥的最高劑量為2400mg/天。急性過量的處理應(yīng)對癥治療。
【 藥物毒理 】 本品屬于兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑。它是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周的COMT抑制劑，與左旋多巴制劑同時使用。本品通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-O-甲基多巴（3-OMD）。這使左旋多巴的生物利用度增加，并增加了腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量，這種作用已在臨床試驗中得到證實。臨床試驗顯示，左旋多巴加用本品可延長“開”的時間達16%，縮短“關(guān)”的時間達24%。本品主要抑制外周組織中的COMT酶。紅細胞內(nèi)的COMT抑制作用與本品的血漿濃度密切相關(guān)，這一點證實了COMT抑制的可逆性。臨床研究在兩項Ⅲ期雙盲研究中，對共376名帕金森癥劑末運動波動的患者在給予左旋多巴/多巴脫羧酶抑制劑的同時，分別給予恩他卡朋或安慰劑。上述研究列在表1中。在研究I中，每日“開”期時間（小時）通過家庭日記評估，研究II中“開”期時間通過所占比例評估。 表1：每日"開"期時間(平均值±SD) 研究I：每日"開"期時間(小時) 恩他卡朋(n=85) 安慰劑(n=86) 差異 基線 9.3±2.2 9.2±2.5 治療后8-24周 10.7±2.2 9.4±2.6 1小時20分鐘(8.3%) CI95% 45分鐘，1小時56分鐘 研究II：每日"開"期時間的比例(%) 恩他卡朋(n=103) 安慰劑(n=102) 差異 基線 60.0±15.2 60.8±14.0 8-24周 66.8±14.5 62.8±16.80 4.5%(0小時35分鐘) CI95% 0.93%，7.97% "關(guān)"期時間相應(yīng)減少。 在研究1中"關(guān)"期時間減少了24%，安慰劑為0%。 在研究2中"關(guān)"期時間減少了18%，安慰劑為5%
【 藥代動力學(xué) 】 吸收本品吸收的個體內(nèi)與個體間差異很大?？诜酒?00mg，通常約1小時達到血漿峰值濃度（Cmax）。該藥主要經(jīng)首過代謝分解?？诜蝿┒魉ㄅ蟮纳锢枚葹?5%。分布從胃腸道吸收后，本品迅速分布于外周組織，分布容積為20L。約92%的藥物在β期清除，清除半衰期為30分鐘?？偳宄始s800ml/min. 本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合，主要與白蛋白結(jié)合。在治療濃度范圍內(nèi)，人血漿中未結(jié)合的部分約2%。在治療濃度，本品不置換其它與蛋白廣泛結(jié)合的藥物（如華法林，水楊酸，保泰松，地西泮），而這些藥物中的任何一種在治療濃度或更高濃度時亦不會對本品產(chǎn)生有顯著意義的置換。代謝少量恩他卡朋的（E）異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)椋╖）異構(gòu)體。（E）異構(gòu)體占恩他卡朋AUC的95%。（Z）異構(gòu)體和其它微量代謝產(chǎn)物占剩余的5%。使用人肝微粒體制劑進行的體外研究結(jié)果顯示，恩他卡朋能夠抑制細胞色素P450 2C9（IC50～4μM）。恩他卡朋對其他類型的同工酶（CYP1A2，CYP2A6，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A和CYP2C19）的抑制作用少或無。清除本品的清除主要通過非腎臟代謝途徑。據(jù)估計有80-90%的藥物經(jīng)糞便排泄，但未在人類中證實。約10-20%的本品通過尿排泄，僅微量以原型在尿中出現(xiàn)。尿中排出的藥物大部分（95%）與葡萄糖醛酸結(jié)合。尿中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物僅約1%經(jīng)過氧化?；疾∪巳罕酒返乃幋鷦恿W(xué)特點在青年人和老年人相似。輕到中度肝功能不全（Child-Pugh 分級為A和B）患者的藥物代謝減慢，吸收期和清除期本品的血漿濃度增加。腎功能不全不影響本品的藥代動力學(xué)，但是對正在接受透析治療的患者應(yīng)考慮延長給藥間隔。
【 貯 藏 】 室溫保存。避免兒童誤取。
【 包 裝 】 30片/瓶
【 有 效 期 】 3年6個月
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