醫(yī)學免疫學/細胞因子
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目錄 |
一、細胞因子的概念
機體的免疫細胞和非免疫細胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們調(diào)節(jié)多種細胞生理功能，這些因子統(tǒng)稱為細胞因子（cytokines）。細胞因子包括淋巴細胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細胞產(chǎn)生的單核因子等。目前已知白細胞介素（interleukin,IL），干擾素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、腫瘤壞死因子（tumornecrosis factor,TNF）、轉化生長因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫細胞產(chǎn)生的細胞因子，它們在免疫系統(tǒng)中起著非常重要的調(diào)控作用，在異常情況下也會導致病理反應。
研究細胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機制，有助于疾病的預防、診斷和治療，特別是利用細胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙、自身免疫病等，已收到初步療效，具有非常廣闊的應用前景。
二、細胞因子的命名
（一）白細胞介素
在1979年第二屆淋巴因子的國際會議上，將介導白細胞間相互作用的一些細胞因子命名為白細胞介素（IL），并以阿拉伯數(shù)字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。隨著分子免疫學的研究進展，不斷有新的IL被命名，迄今已正式命名到IL-15，可以預期，還會有更多的IL被發(fā)現(xiàn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，許多IL不僅介導白細胞相互作用，還參與其它細胞的相互作用，如造血干細胞、血管內(nèi)皮細胞、纖維母細胞、神經(jīng)細胞、成骨和破骨細胞等的相互作用（表4-1）。
表4-1 白細胞介素的特性（IL）
| IL | 曾用名稱 | 產(chǎn)生細胞 | 效應 |
| 1 | 淋巴細胞活化因子（LAF） | 單核巨噬細胞，樹突狀細胞，纖維母細胞內(nèi)皮細胞 | T和B細胞的增殖和分化，刺激造血細胞，參予炎癥反應 |
| 2 | T細胞生長因子 | 活化的T細胞 | T和B細胞的增殖分化，增強NK細胞，單核細胞殺傷活性 |
| 3 | 多集落刺激因子（multi-CSF） | 活化的T細胞 | 多能造血干細胞增殖，促進肥大細胞，嗜酸，嗜堿性粒細胞增殖與分化 |
| 4 | B細胞刺激因子（BSF-1） B細胞生長因子（BCGF-1） |
活化的T細胞 | B和T細胞增殖，刺激造血祖細胞增殖與分化，誘導lgE、lgG產(chǎn)生 |
| 5 | B細胞生長因子-Ⅱ （BCGF-Ⅱ） |
活化的T細胞 | 促進B細胞增殖與分化，促進嗜酸性粒細胞增殖與分化，誘導lgA產(chǎn)生 |
| 6 | B細胞刺激因子-2（BSF-2） B細胞分化因子（BCDF） |
淋巴細胞 單核細胞 纖維母細胞 |
促進B細胞分化、促進肝細胞產(chǎn)生急性期蛋白，抑制乳腺癌細胞、刺激骨髓瘤細胞、刺激造血細胞，參與炎癥 |
| 7 | 淋巴細胞生素（LPO） | 骨髓及胸腺基質(zhì)細胞 | 促進前T、前B細胞增殖，促進成熟T細胞生長，促進血小板生成 |
| 8 | 中性粒細胞趨化因子（NCF） 粒細胞活化因子（NAF） |
單核巨噬細胞 血管內(nèi)皮細胞 |
中性粒細胞活化和趨化作用，T細胞趨化作用，促進血管生成，參與炎癥 |
| 9 | P40 肥大細胞生長增強活性T 細胞生長因子（TCGFⅢ） |
活化的T 細胞 | 促進TH產(chǎn)生細胞因子,促進肥大細胞增殖,刺激造血細胞 |
| 10 | 細胞因子合成抑制因子(CSIF) | 活化的T細胞,B細胞單核巨噬細胞 | 抑制TH產(chǎn)生細胞因子,促進胸腺細胞增殖,促進B細胞增殖 |
| 11 | (一) | 骨髓基質(zhì)細胞 | 促進B細胞分化,刺激造血細胞,促進血小板生成 |
| 12 | 細胞毒性淋巴細胞成熟因子(CLMF) | B細胞 | 促進TC，NK，LAK細胞殺傷功能，透導細胞免疫 |
| 13 | P600 | 活化的T細胞 | 抑制細胞因子分泌和表達，刺激B細胞增殖和CD23表達，透導lgE產(chǎn)生 |
（二）集落刺激因子
在進行造血細胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細胞因子可刺激不同的造血干細胞在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（CSF）。根據(jù)它們的作用范圍，分別命名為粒細胞CSF（G-CSF），巨噬細胞CSF（M-CSF），粒細胞和巨噬細胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又稱IL-3)。不同發(fā)育階段的造血干細胞起促增殖分化的作用，是血細胞發(fā)生必不可少的刺激因子。廣義上，凡是刺激造血的細胞因子都可統(tǒng)稱為CSF，例如刺激紅細胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺激造血干細胞的干細胞因子（stem cellfactor,SCF）、可刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多種成熟的細胞，促進其功能具有多相性的作用（表4-2）。
表4-2 集落刺激因子的特性
| 細胞因子 | 產(chǎn)生細胞 | 效應 |
| Multi-CSF | 活化的T細胞 | 刺激造血干細胞增殖，促進肥大細胞，嗜酸、嗜堿粒細胞增殖分化 |
| GM-CSF | 活化的T細胞，巨噬細胞，纖維母細胞等 | 刺激粒細胞，巨噬細胞集落形成刺激粒細胞功能 |
| G-CSF | 纖維母細胞，骨髓基質(zhì)細胞，膀胱癌細胞株等 | 刺激粒細胞集落，刺激粒細胞功能 |
| M-CSF | 巨噬細胞 | 刺激巨噬細胞集落、刺激粒細胞功能，降低血膽固醇 |
| SCF | 纖維母細胞，骨髓和胸腺的基質(zhì)細胞 | 刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細胞 |
| Epo | 腎細胞 | 刺激紅系造血祖細胞 |
| LIF | 基質(zhì)細胞、單核細胞 | 促進某些白血病細胞株的分化促進胚胎干（ES）細胞的增殖，抑制ES細胞的分化 |
（三）干擾素
干擾素（IFN）是最先發(fā)現(xiàn)的細胞因子，早在1957年，lssacs等人發(fā)現(xiàn)病毒感染的細胞產(chǎn)生一種因子，可抵抗病毒的感染，干擾病毒的復制，因而命名為干擾素。根據(jù)其來源和結構，可將IEN分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ，它們分別由白細胞、纖維母細胞和活化T細胞產(chǎn)生。IFN-α為多基因產(chǎn)物，有十余種不同亞型，但它們的生物活性基本相同。IFN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、控制細胞增殖及引起發(fā)熱等作用。
（四）腫瘤壞死因子
TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子，根據(jù)其來源和結構分為兩種，即TNF-α和TNF-β.前者由單核巨噬細胞產(chǎn)生；后者由活化的T細胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有殺腫瘤細胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應，大劑量TNF-α可引起惡液質(zhì)，呈進行性消瘦，因而TNF-α又稱惡液質(zhì)素（cac hectin）。
（五）淋巴因子
由活化的淋巴細胞產(chǎn)生的細胞因子都可稱為淋巴因子（lymphokine）,如IL-2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13，TNF-β，IFN-γ等均為淋巴因子。
（六）單核因子
由單核已噬細胞產(chǎn)生的細胞因子統(tǒng)稱單核因子（monokine）,如IL-1、6、8，TNF-α、IFN-α等。
三、細胞因子的作用特點
目前發(fā)現(xiàn)并正式命名的細胞因子有數(shù)十種，每種細胞均有其獨特的、起主要作用的生物學活性。盡管種類繁多、產(chǎn)生細胞和作用細胞多樣、生物學活性廣泛、發(fā)揮作用的機制不同，但眾多的細胞因子具有以下共同的特性：
1．天然細胞因子是由細胞產(chǎn)生的 正常的靜息或休止（resting）狀態(tài)的細胞必須經(jīng)過激活后才能合成和分泌細胞因子。通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細胞和相關細胞，6～8小時后細胞培養(yǎng)上清中即可檢測出細胞因子，于24～72小時期間細胞因子水平最高。但是有些細胞株不需外源刺激就可以自發(fā)地分泌某些細胞因子。
2．細胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性(pleiotropism)即單一刺激如抗原、絲裂原、病毒感染等可使同一種細胞分泌多種細胞因子，而一種細胞因子由多種不同類型的細胞產(chǎn)生可作用于多種不同類型的靶細胞。
3．細胞因子的合成和分泌過程是一種自我調(diào)控的過程通常情況下，細胞因子極少儲存，即不以前體形式貯存在細胞內(nèi)，而是經(jīng)過適當刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至細胞外以發(fā)揮生物學作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。
4．為低分子量的分泌型蛋白質(zhì)常被糖基化。分子量大小不等，大多數(shù)為15～30kD，小者僅8～10kD，一般不超過80kD。
5．細胞因子需與靶細胞上的高親和力受體特異結合后才發(fā)揮生物學效應。
6．生物學效應極強 細胞因子在pM(10-12M)水平就能發(fā)揮顯著的生物學效應。這與細胞因子與靶細胞表面特異性受體之間親和力極高有關，其解離常數(shù)在10-12～10-10M之間。
7．單一細胞因子可具有多種生物學活性，但多種細胞因子也常具有某些相同或相似的生物學活性。
8．主要參與免疫反應和炎癥反應影響反應的強度和持續(xù)時間的長短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。
9．以非特異性方式發(fā)揮生物學作用且不受MHC限制。
10．某種細胞因子對靶細胞作用的強弱取決于細胞因子的局部濃度，靶細胞本身的類型（即作用于自身產(chǎn)生細胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。
11.天然細胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用 大多是通過自分泌方式（autocrine,即作用于自身產(chǎn)生細胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于鄰近的靶細胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。
12．細胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達的相互調(diào)控、生物學效應的相互影響而組成細胞因子網(wǎng)絡（addidveeffect）也可以取得協(xié)同效應（synergy），甚至取得兩種細胞因子單用時所不具有的新的獨特的效應。
參看
 血清補體水平與疾病 | 細胞因子及其受體的結構  |
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