血管活性腸肽瘤
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血管活性腸肽瘤（VIPoma）是胰島D1細(xì)胞的良性或惡性腫瘤，由于D1細(xì)胞分泌大量血管活性腸肽（Vasoactive Intestinal Peptide,VIP）而引起嚴(yán)重水瀉（Watery diarrhea）、低鉀血癥（Hypopotassemia）、胃酸缺乏（Achlorhydria）或胃酸過(guò)少（Hypochlorhydria），故又稱為WDHA或WDHH綜合征。此綜合征由Verner和Morrison于1958年首先描述，因此還被命名為Verner-Morrison綜合征。血管活性腸肽（VIP）在1970年時(shí)首次從牛的小腸中被分離提純，隨后的研究證明VIP具有松弛小腸平滑肌、刺激小腸分泌和抑制胃酸分泌等多種生理功能；于是Barbezat和Grossman在1971年提出WDHA綜合征的病因就是VIP；1973年Bloom證實(shí)了WDHA綜合征病人的血漿和腫瘤組織中VIP水平升高。由于本病有霍亂樣嚴(yán)重水瀉，故又稱為胰性霍亂或胰源性霍亂。本病在臨床上罕見(jiàn)，即使在功能性內(nèi)分泌腫瘤中也然。迄今國(guó)外資料已有200余例，國(guó)內(nèi)僅報(bào)道7例。發(fā)病年齡在10歲以下者占11％，其余均為中年病人；其中腫瘤位于胰腺的病人的平均年齡為40歲。少數(shù)病人（4％）可伴有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型，個(gè)別病人有家族遺傳性。
血管活性腸肽瘤絕大多數(shù)為單個(gè)、孤立性的腫瘤，瘤體大小差異較大，直徑為1.5～10cm不等。腫瘤位于胰腺者占84%，其余為神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤等；這些腫瘤沿自主神經(jīng)干分布，也有位于腎上腺者，它們都具有VIPoma的特點(diǎn)，并能分泌VIP。
位于胰腺的血管活性腸肽瘤中，80%系單發(fā)腫瘤，20%為多中心性腫瘤。75%分布在胰體、尾部，25%分布在胰頭。有50%的胰源性VIPoma為惡性腫瘤，其中半數(shù)病人在作出診斷時(shí)已轉(zhuǎn)移至肝臟或周?chē)馨徒Y(jié)中，也有的可轉(zhuǎn)移至肺、胃或縱隔。大多數(shù)神經(jīng)源性VIPoma為良性，惡性者僅占10%。胰島細(xì)胞增生也是VIPoma綜合征的原因之一，此時(shí)并無(wú)腫瘤存在?！ ?/p>
目錄 |
主要癥狀
1.腹瀉
本病最突出的癥狀就是大量的分泌性腹瀉，有70%的病人每天的腹瀉量在3L以上，糞便稀薄如水樣，外觀如茶色。腹瀉常呈突發(fā)性、暴發(fā)性發(fā)作，但在重癥病人可呈持續(xù)性腹瀉。VIPoma病人在禁食48～72小時(shí)后，腹瀉仍然持續(xù)發(fā)生，故禁食72小時(shí)可供與其他原因引起的腹瀉進(jìn)行鑒別。
2.水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂
由于長(zhǎng)期持續(xù)的嚴(yán)重腹瀉，可伴有大量電解質(zhì)的丟失，病人不同程度地存在脫水、循環(huán)血容量下降、豬八戒鉀、低氯血癥、代謝性酸中毒等水、電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂；嚴(yán)重病人甚至可進(jìn)一步導(dǎo)致心律紊亂、低鉀性腎病或腎功能衰竭等并發(fā)癥，乃至死亡?！ ?/p>
3.低胃酸或無(wú)胃酸
有3/4的病人胃液酸度降低，甚至無(wú)胃酸。其發(fā)生機(jī)理是，血管活性腸肽能抑制五肽胃泌素刺激的胃酸分泌，從而使胃酸降低，其中部分病人可導(dǎo)致無(wú)胃酸。對(duì)病人行胃粘膜活檢，發(fā)現(xiàn)壁細(xì)胞數(shù)量正常，進(jìn)一步表明胃酸減少與壁細(xì)胞本身的變化無(wú)關(guān)。
4.低磷血癥和高鈣血鈣
有約60%的病人會(huì)出現(xiàn)低磷血癥，50%的病人有高鈣血癥。
出現(xiàn)鈣、磷代謝障礙的機(jī)理尚未完全闡明，由于在腫瘤切除后高血鈣、低血磷都可恢復(fù)正常，推測(cè)與胰島腫瘤本身分泌甲狀旁腺樣激素增多有關(guān)。
5.葡萄糖耐量降低和高血糖癥
約50%的病人有葡萄糖耐量減低，而出現(xiàn)血糖增高者則略少些，約為18%。其原因?yàn)檠芑钚阅c肽的分子結(jié)構(gòu)與胰高血糖素很相似，因此可能發(fā)生胰高血糖素樣效應(yīng)；亦可能為低血鉀對(duì)胰島功能影響的結(jié)果。在切除腫瘤之后葡萄糖耐量也可恢復(fù)正常。
6.其他
約62%的VIPome病人可有腹部痙攣；20%的病人會(huì)出現(xiàn)陣發(fā)性皮膚潮紅，常發(fā)生在顏面部或胸部；Bloom報(bào)道4%的病人發(fā)生腎結(jié)石，其機(jī)理仍不清楚。
本病從癥狀開(kāi)始出現(xiàn)到確診的時(shí)間平均需要3年（2個(gè)月至4年），也有報(bào)道長(zhǎng)達(dá)15年才最后確診的。雖然在作出診斷時(shí)，惡性VIPoma常常已發(fā)生轉(zhuǎn)移，但因此致死者并不多見(jiàn)；死亡病人往往是由于嚴(yán)重腹瀉引起水、電解質(zhì)紊亂，最后導(dǎo)致心律失常或腎功能衰竭?！ ?/p>
診斷
分泌性腹瀉是本病最明顯的癥狀，水瀉量大且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，尤其在禁食72小時(shí)以后腹瀉仍無(wú)緩解者，有診斷價(jià)值；其他包括體重下降、腹部痙攣、皮膚潮紅等。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、血清血管活性腸肽（VIP）測(cè)定、B超、CT、選擇性胰動(dòng)脈造影和經(jīng)皮肝穿刺門(mén)靜脈系置管取血法（PT-PC)等定位檢查不難做出診斷。在本病的定位診斷過(guò)程中，對(duì)兒童病人應(yīng)注意有無(wú)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；同時(shí)對(duì)腎上腺也應(yīng)特別警惕，防止漏診。
并發(fā)癥
低磷血癥、高鈣血癥、高血糖癥、腎結(jié)石等癥?！ ?/p>
輔助檢查
1.實(shí)驗(yàn)室檢查
脫水、低血鉀、低血氯、代謝性酸中毒、低胃酸、高血鈣、低血鎂和葡萄糖耐量減低等?！ ?/p>
2.血清血管活性腸（VIP）測(cè)定
正常人空腹血清VIP在0～170pg/ml，平均62±22pg/ml；VIPoma病人血清VIP均顯著升高，平均為956±285pg/ml，亦有高達(dá)2400pg/ml者。
3.定位診斷
由于VIPoma本身為罕見(jiàn)疾病，故系統(tǒng)研究本病定位診斷方法的資料較少見(jiàn)。
⑴B超和CT：可以顯示腫瘤的部位、大小和數(shù)目，了解有無(wú)肝臟或周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移，故常作為首選的定位檢查手術(shù)。
⑵選擇性胰動(dòng)脈造影：可以增加定位檢查的準(zhǔn)確性和診斷率，但也可有假陰性或假陽(yáng)性，也難以區(qū)分胰島腫瘤的具體類(lèi)型。
⑶經(jīng)皮肝穿刺門(mén)靜脈系置管取血法（PT-PC）：
方法見(jiàn)本章第一節(jié)介紹。通過(guò)采自不同部位的門(mén)脈系統(tǒng)血液，測(cè)定其血管活性腸肽的濃度，有助于判斷腫瘤所在的位置。
⑷術(shù)中B超：有助于發(fā)現(xiàn)位于胰腺內(nèi)的小腫瘤。
鑒別診斷
1.嚴(yán)重水瀉應(yīng)與其他多種原因引起的腹瀉進(jìn)行鑒別，主要的有：①感染性腹瀉，由細(xì)菌感染引起的腹瀉比血管活性腸肽瘤病人的分泌性腹瀉起病更急，大便鏡檢或培養(yǎng)可發(fā)現(xiàn)致病性細(xì)菌，而VIPoma病人的大便中無(wú)致病菌。②霍亂或副霍亂，霍亂起病較急，如未經(jīng)治療常急劇惡化，糞便培養(yǎng)有霍亂或副霍亂弧菌；而血管活性腸肽瘤病人則病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月、數(shù)年，糞便培養(yǎng)無(wú)上述細(xì)菌。③滲透性腹瀉，這類(lèi)腹瀉可由食物吸收障礙或腸道滲透壓負(fù)荷過(guò)大，如乳糖吸收不良等原因引起，與血管活性腸肽瘤的鑒別可通過(guò)禁食試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行。在禁食48～72小時(shí)后，滲透性腹瀉者癥狀消失；而分泌性腹瀉則持續(xù)存在。④其他功能性內(nèi)分泌腫瘤也可有腹瀉，但都有各自獨(dú)特的臨床表現(xiàn)可資特別。
2.血管活性腸肽瘤與胃泌素瘤的鑒別：胃泌素瘤病人的胃酸增高、潰瘍素質(zhì)、糞便中含鉀量少等，可與血管活性腸肽瘤區(qū)別；而且胃泌素瘤病人經(jīng)胃腸減壓后常常能消除腹瀉，而血管活性腸肽瘤病人雖經(jīng)胃腸減壓，腹瀉仍無(wú)變化。
3.血管活性腸肽瘤與生長(zhǎng)抑素瘤（Somatostatinoma）的鑒別：后者腹瀉的主要是脂肪痢，與前者的水樣腹瀉明顯不同。
4.血管活性腸肽瘤與類(lèi)癌（Carcinoid）的鑒別：類(lèi)癌病人也有腹瀉、皮膚潮紅等癥狀，但其血液中5-羥色胺、緩激肽水平升高，尿中5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）含量增加，可供與血管活性腸肽病人鑒別?！ ?/p>
治療措施
1.手術(shù)治療
手術(shù)切除腫瘤是治療本病的首選方法，具體術(shù)式選擇遵循以下原則：
⑴腫瘤較小且為單個(gè)者，采用腫瘤剜出術(shù)或胰腺部分切除術(shù)。
⑵如腫瘤位于胰尾部可將胰尾切除，或行體尾部切除術(shù)，多可治愈。
⑶如果在術(shù)前、術(shù)中檢查中都未發(fā)現(xiàn)腫瘤灶，可行盲目性胰次全切除術(shù)，因?yàn)楸静∮?5%的腫瘤位于胰腺體、尾部。
⑷術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查腎上腺和自膈肌至膀胱的交感神經(jīng)分布區(qū)，了解是否存在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤。神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤的手術(shù)效果較好。
⑸對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤亦應(yīng)爭(zhēng)取行根治性切除術(shù)，但即使行腫瘤減容手術(shù)，也能緩解本病的臨床癥狀。Nagorney曾報(bào)道對(duì)復(fù)發(fā)性VIPoma行再次手術(shù)切除，使病情得到持續(xù)的緩解。
⑹如為廣泛的胰腺非B細(xì)胞增生，可先行胰尾部分切除，如果術(shù)后癥狀改善，可再次手術(shù)行全胰切除術(shù)，有80%的病人可治愈?！ ?/p>
2.藥物治療
(1)藥物治療對(duì)于手術(shù)前穩(wěn)定病情、糾正代謝紊亂，和已沒(méi)有手術(shù)指征的晚期病人都很重要。首先應(yīng)大量補(bǔ)液，糾正脫水、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)。口服葡萄糖和電解質(zhì)溶液較靜脈輸液更佳，因?yàn)榍罢呖梢源龠M(jìn)空腸吸收水和電解質(zhì)，減少糞便中體液的丟失。
(2)控制腹瀉可用強(qiáng)的松片，劑量為每天60～80mg；消炎痛作為前列腺素抑制劑，可減少腹瀉量，劑量為每次口服25mg，每8小時(shí)1次；碳酸鋰300mg，每天2次，也可降低腹瀉量，但不降低VIP水平，其機(jī)理是抑制了環(huán)磷酸腺苷（cAMP）。
(3)治療本病最有效的藥物是奧曲肽（Octreotide acetate），該藥能降低循環(huán)血液中VIP水平，減少腹瀉量，糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂和由VIP引起的高鈣血癥，據(jù)報(bào)道其有效率為70%；它也能抑制腫瘤分泌其他多肽類(lèi)物質(zhì)，這些多肽可以引起一些臨床癥狀。Octreotide acetate對(duì)于晚期VIPoma病人也是首選藥物。但是，有些病人對(duì)藥物治療并不奏效?！ ?/p>
3.化學(xué)療法
化療對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療是有效的，還可能控制對(duì)藥物治療未能奏效的病人的癥狀。應(yīng)用鏈脲霉素（Streptozotocin），劑量為20～30mg/kg體征，靜脈推注，每周1次，可連用8～10次；也可直接注入腹腔動(dòng)脈，劑量為5～10mg/kg體重。據(jù)報(bào)道其有效率為50%，并且還能使腫瘤縮小。如果加用5-Fu，可增強(qiáng)鏈脲霉素的療效。腹腔動(dòng)脈內(nèi)注藥法具有減小劑量、增強(qiáng)療效、減輕腎毒性反應(yīng)等多方面作用。
干擾素療法可減少腹瀉量，降低血漿VIP水平，甚至使瘤體有所縮?。坏骷覉?bào)道的效果也不盡一致。
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