藥理學(xué)/磺酰脲類

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藥理學(xué)

胰島素及口服降血糖藥
- 口服降血糖藥
  - 磺酰脲類
  - 雙胍類
  - α－葡萄糖甙酶抑制藥

常用的有甲苯磺丁脲（tolbutamid，D₈₆₀，甲糖寧）、氯磺丙脲（chlorpropamide），格列本脲（glyburide，glibenclamide，優(yōu)降糖），格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)已脲），格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康）等，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

表36-2　磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

【藥理作用及作用機(jī)制】胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道［I_k(ATP)］，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯I_k(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。

【體內(nèi)過程】磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦?。磺酰脲類藥物的藥代?dòng)力學(xué)見表36-3。

甲苯磺丁脲作用最弱、維持時(shí)間最短，而氯磺丙脲t_1/2最長(zhǎng)，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類作用較強(qiáng)，可維持24小時(shí)，每日只需給藥1～2次。

表36-3　磺酰脲類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

藥物	給藥途徑	效強(qiáng)	血漿蛋白結(jié) 合	作用持續(xù)時(shí)間(h)	t_1/2	代謝途徑	排泄 (經(jīng)肝、腎)
甲苯磺丁脲	口服	+	＞90%	4～6	3～5	氧化	95%
氯磺丙脲	口服	+++	＞90%	60	24～48	不代謝	90%
格列本脲	口服	++++	＞90%	24	10～16	氧化	50%
格列吡嗪	口服	++++	＞90%	24	3～7	氧化	90%

【臨床應(yīng)用】

1.糖尿病　用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。
2.氯磺丙脲能促進(jìn)抗利尿素的分泌，可治療尿崩癥。

【不良反應(yīng)】常見不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖。

【藥物相互作用】由于磺酰脲類有較高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。