致死性家族性失眠癥
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本病是一種亞急性的家族性TSE,臨床上以治療無效的頑固失眠、自主神經機能失調和運動體征為特征，組織病理學以丘腦前腹側和背內側神經核選擇性萎縮為特征。早先，該病與家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大學醫(yī)學院Lugaresi等首先報道并詳細描述了本病的第一個病例，命名為致死性家族性失眠癥。從此，人朊病毒病增加了一個成員。
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致死性家族性失眠癥的病因
(一)發(fā)病原因
致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，F(xiàn)FI)是最近被確認的家族性人類prion疾病。
PrP基因突變
FFI是常染色體顯性遺傳性疾病，與129Met 178Asn單元型相關聯(lián)。已證實無親緣關系的5個家族的17例FFI病人有PRNP 178密碼子突變，該密碼子的單一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)。另外，F(xiàn)FI病人PRNP基因129密碼子Met/Val多態(tài)性也明顯分布不勻。這種多態(tài)性在正常白種人群體中的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中則是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。進一步分析還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FI病人PRNP突變等位基因的129密碼子都是Met。
可傳遞給小鼠
本病可傳遞給小鼠，但成功率比其他朊病毒病低。1986年發(fā)現(xiàn)本病后即試圖將它傳遞給實驗動物，曾用數(shù)例病人的腦勻漿接種多種實驗動物，包括18種非人靈長類動物，均以失敗告終。1995年8月，日本學者立石潤等和英國學者Collinge等幾乎同時報道感染小鼠獲得成功。
立石潤等以1例FFI病人的丘腦勻漿腦接種19只NZW品系小鼠。該病人PrP基因密碼子51和91間具24bp缺失，屬于1992年Bosque等報道的FFI家族。同時以具有相同24bp缺失但無PrPsc癡呆病人的腦額葉皮質勻漿接種24只NZW小鼠作對照。實驗組19只小鼠，1只于接種后不久、1只于接種218天死亡。14只于接種后397506天間發(fā)病，呈現(xiàn)海綿狀腦病的典型癥狀，余3只觀察620天仍健活。組織病理學檢查，接種后218天死亡的1只小鼠無神經病理變化，但丘腦有極少量PrPsc沉淀;14只臨床發(fā)病小鼠具有海綿狀變性、星形細胞增生、神經元喪失以及PrPsc沉淀等特征病變。FFI接種小鼠臨床表現(xiàn)和神經病理變化與CJD接種小鼠幾無區(qū)別，只是丘腦PrPsc沉淀較其他人朊病毒病的原代接種小鼠顯著。對照組在觀察期內不同時間死亡或撲殺5只。檢查既無海綿狀變性等病變也無PrPsc沉淀，另19只觀察620天仍健活。Collinge等以兩例FFI病人的腦勻漿分別腦內接種兩系表達人PrP的轉基因小鼠——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表達水平不同，分別是正常人腦表達水平的50%和200%。接種的病人腦勻漿的各組轉基因小鼠均有1只或1只以上發(fā)病，Tg152感染的發(fā)病率較高(表1);潛伏期為438～641天，從出現(xiàn)神經癥狀的至瀕死期(撲殺)的病程為19天，平均3.8±1.1天。對照轉基因小鼠觀察700天仍健活。組織病理學檢查，病鼠皮質、深部灰質和白質呈現(xiàn)神經元海綿狀空泡化，星形細胞彌漫性增生，對神經膠質纖維酸性蛋白免疫細胞化學染色著色明顯增強，淀粉樣蛋白沉淀剛果紅染色和PrP免疫組織化學染色全為陰性;年齡匹配的轉基因小鼠的對照腦則僅顯示老年性變化。以FFI接種鼠腦勻漿作免疫印跡，無論是用對人PrP特異的單抗3F4還是用對人和小鼠均可起反應的多抗R073，所有被檢小鼠均為陰性;而在相同條件下檢查CJD接種的轉基因小鼠則為陽性。PrP檢測陰性提示小鼠發(fā)病可能不是PrP的直接神經毒性作用，而更可能是正常PrP機能喪失所致。
FFI患者腦內PrPsc的水平低
FFI患者的腦勻漿中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低。Medori等檢查5例，4例陽性。以蛋白酶K處理后作Westen印跡產生29和27kDa 2個主要片斷，而散發(fā)性CJD則恒產生29、25和21kDa 3個主要片斷。Monar等報告，F(xiàn)FI產生28和26kDa 2個主要片斷，底片長時間曝光后另可見一19kDa的次要片斷。FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同、即為FFI所獨有，尚有待研究確定。其抗蛋白酶PrP的量似乎與病程相關，而和各腦區(qū)病損的嚴重程度無關;因為它在FFI病人的丘腦中的量并不顯著高于其他腦區(qū)，而在1例丘腦無組織學病損患者的基底神經節(jié)內卻大量存在。
(二)發(fā)病機制
本病的組織病理學以丘腦萎縮為主(表2)。丘腦前腹側和背內側核恒嚴重受侵，丘腦中央內側核和枕核也經常受害，其他丘腦神經核是否受累則變化不定。皮質通常顯示極輕度至中度的星形神經膠質增生，且累及深層，并延伸至淺在的白質。被檢病例中。只兩例見廣布的海綿層水腫，這兩例病程較長(2532個月)，也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海綿層水腫局限于海馬回下腳。下橄欖體常嚴重萎縮，小腦皮質則僅呈極輕度至中度的萎縮。其他腦區(qū)一般正常。受檢的14例中，4例基底神經節(jié)有極輕度的神經膠質增生，1例上丘有中度神經膠質增生。
致死性家族性失眠癥的癥狀
一般的說，病初有三種不同的表現(xiàn)：①睡眠障礙，通常病人自訴失眠、睡眠期間激動、多夢;②運動體征，如構音障礙和共濟失調;③記憶障礙。隨著疾病的發(fā)展，病人呈現(xiàn)FFI的全部癥狀，涉及運動、內分泌和自主神經等系統(tǒng)。具體如下：
1.睡眠和失眠 進行性失眠，失眠日益增重，這已在接受多導睡眠描記法(polysomnography)或通宵EEG記錄檢查的4個家族的8例病人得到證明。用安定和巴比妥酸鹽等安眠藥治療無效。病人還呈現(xiàn)進行性的似夢中狀態(tài)和幻覺，病末期呈木僵和昏睡狀態(tài)。
2.識別機能 勞動記憶，注意力和視運動(visumotor)功能受損，但仍保持球智力(global intelligence)。
3.自主神經系統(tǒng) 病人呈現(xiàn)多汗、心動過速、發(fā)熱、高血壓和不規(guī)則呼吸。
4.運動系統(tǒng) 構音障礙進行性增重，直至口齒不清。另呈現(xiàn)咽下困難、共濟失調、自發(fā)性和激發(fā)性肌陣攣、反射亢進和Babinski征。
5.內分泌系統(tǒng) 促腎上腺皮質激素(ACTH)水平降低，皮質醇和兒茶酚胺水平增高，生長激素、催乳素和褪黑激素的24h節(jié)律異常。
1993年Gambetti等提出了如下的診斷標準：
1.常染色顯體性疾病，成年期發(fā)病，病程6～32個月。
2.呈現(xiàn)治療無效的頑固失眠癥、家族性自主神經機能異常、記憶障礙、共濟失調和(或)肌陣攣、錐體束和錐體外束征。
3.129Met和178Asn單元型。
具備標準15中任何2項均可作FFI的可疑診斷。標準6兼有其他任何一項標準即可確診FFI。
致死性家族性失眠癥的診斷
致死性家族性失眠癥的檢查化驗
外周血常規(guī)檢查正常
1.與深睡眠相關的EEG活動減少或消失。
2.［18F］PET檢查，丘腦區(qū)代謝優(yōu)先減低。
3.EEG 睡眠期間：δ-活動、睡眠梭形波、K復合體減少，甚至完全消失;快速眼運動(REM)相異常;覺醒期間：進行性扁平的背景活動，緩慢的活動，不能產生藥物誘導的睡眠活動［受檢的7例病人只2例見周期性峰活動，這兩例病人病程長，分別為25和32個月。腦皮質廣布海綿狀層水腫(spongiosis)］。
4.陽電子反射斷層攝影術(PET)掃描 檢4例，2例代謝減退(-36%)、實際上局限于丘腦前部;另2例代謝減退也存在于腦皮質(特別是額葉和頂葉)(-40%)、海馬、基底神經節(jié)和小腦，但均以丘腦為最嚴重。
5.PrPsc檢測 不同F(xiàn)FI家族間表現(xiàn)型的可變性。FFI是具有不同表現(xiàn)型和基因型的界定十分清楚的疾病。各FFI家族間本病表現(xiàn)型的可變性極小，PRNP基因型完全相同的病人(密碼子129為Met純合子)尤為明顯(表2)。然而，與FFI相似的表現(xiàn)型也可能和相似但不同的基因型相聯(lián)系。1992年Bosque等就報導過一個在密碼子82和91之間具有24bp中間缺失的家族。該家族的突變單元型與FFI相當，129Met和178 Asn均在PRNP突變等位基因上，但另有一24bp缺失。遺憾的是，此家族表達的這種疾病的表現(xiàn)型不清楚。5例病人3例報告有失眠癥，但未作多導睡眠描記法檢查。［18F］氟去氧葡萄糖顯示腦皮質代謝降低的嚴重程度略超過丘腦。組織病理學檢查結果也與這一發(fā)現(xiàn)相符，腦皮質病損明顯比丘腦嚴重，但未檢查丘腦背內側核;腦皮質顳葉PrPsc量多于丘腦。
致死性家族性失眠癥的鑒別診斷
和CJD一樣，除致死性家族性失眠癥外，也可能有散發(fā)性致死性失眠癥存在。
1988年，Mizusawa等報道了一例散發(fā)性致死性失眠癥?；颊?7歲。男性，生前有30個月的失眠癥、癡呆、肌陣攣、共濟失調、夜間激動和自主神經機能障礙病史。組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)丘腦前背側、背內側、背外側核和枕核嚴重萎縮，腦皮質輕度海綿層水腫，小腦皮質內有散在的‘torpedoes’，橄欖體神經元喪失嚴重。最近對此病例作PrPSC檢查和PRNP基因分析，PrPSC檢查陽性，但PRNP無突變。1939～1975年間，Stem等、Schulman等、Garcin等和Martin等曾以丘腦萎縮或丘腦型CJD的病名報導過一些病例，這些病例也可能是散發(fā)性致死性失眠癥。
致死性家族性失眠癥的并發(fā)癥
并發(fā)腦萎縮。
致死性家族性失眠癥的預防和治療方法
鑒于朊毒體病尚無有效治療，做好預防極為重要。目前尚無疫苗保護易感人群。
1.控制傳染源 屠宰朊毒體病病畜及可疑病畜，并對動物尸體妥善處理。有效的殺滅朊毒體方法包括焚化、高壓消毒132℃持續(xù)1h、5%次氯酸鈣或1mol/L氫氧化鈉60min浸泡等;限制或禁止在疫區(qū)從事血制品以及動物材料來源的醫(yī)用品的生產;朊毒體病及任何神經系統(tǒng)退行性疾病患者、曾接受器官提取人體激素治療者、有朊毒體病家族史者和在疫區(qū)居住過一定時間者，均不可作為器官、組織及體液的供體;對遺傳性朊毒體病家族進行監(jiān)測，予遺傳咨詢和優(yōu)生篩查。
2.切斷傳播途徑 革除食用人體組織陋習，不食用朊毒體病動物肉類及制品，不以動物組織飼料喂養(yǎng)動物，醫(yī)療操作嚴格遵守消毒程序，提倡使用一次性神經外科器械。
致死性家族性失眠癥的西醫(yī)治療
(一)治療
對癥及支持治療可減輕癥狀，改善生活質量，但至今尚無有效的病原治療。有報道認為剛果紅、二甲基亞砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒體抗體及寡肽等可能對延緩病情有一定作用，但效果及適用性有待證實。
(二)預后
預后極差，已知病例無一例外均告死亡。
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