急診醫(yī)學(xué)/重癥肌無力

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急診醫(yī)學(xué)

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一、定義

重癥肌無力（MG）是累及神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction, NMJ）處突觸后膜上乙酰膽堿受體（acetylcholinereceptor, AChR）主要由AChR抗體（autibody,Ab）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫和補體參與的自身免疫性疾病。其特征為臨床上最輕暮重、活動后加重、休息后減輕的骨骼肌無力；電生理見低頻超強重復(fù)電刺激的波幅遞減；藥理學(xué)上對箭毒類藥物的過度敏感性和膽堿酯酶抑制劑（cholinesterase inhibitor, ChEI）治療有效；體液免疫AChR增高；免疫病理學(xué)為NMJ處突觸后膜皺折減少，變平坦，以及AChR減少。

二、一般資料

MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。25％病人于21歲前起病。其罹病率為2/10萬～10/10萬。

三、發(fā)病機理

（一）AChR Ab起重要作用　85％MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度與臨床病情相關(guān)；新生兒MG出生時血AChRAb高，病情重，幾天后Ab滴度下降，病情減輕；MG病人血漿交換后，其病情隨AChRAb滴度下降而好轉(zhuǎn)；用由電鰻提取所得AChR主動免疫家兔實驗性變態(tài)反應(yīng)性（EA）MG，其血AChRAb也高。這些提示AChRAb與MG病情相關(guān)。當(dāng)血漿交換后病人病情好轉(zhuǎn)時，若把其血漿，或由其血漿提取的IgG或AChRAb輸回給病人，則其病情復(fù)惡化。若把由MG病人，或EAMG動物血中提取的AChRAb，輸入實驗動物，則可致MG的被動轉(zhuǎn)移。這些提示：AChRAb可致MG。在MG病人，尤其是被動轉(zhuǎn)移EAMG動物NMJ處突觸后膜上，用免疫病理學(xué)方法，可檢出AChRAb。這些提示AChRAb是通過NMJ處突觸后膜上AChR而致MG。

AChRAb的作用機理是與AChR和Ach結(jié)合部位相結(jié)合，競爭性地直接抑制Ach的結(jié)合；與AChR上非Ach結(jié)合部位結(jié)合，通過空間妨礙作用，間接抑制Ach的結(jié)合；或通過Ab介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，而破壞AChR。也有可能抗AChR周圍突觸后膜的Ab，通過激活補體，破壞該部突觸后膜，結(jié)果AChR脫落。

（二）細(xì)胞免疫參與　用AChR刺激MG病人周圍血淋巴細(xì)胞的淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗，結(jié)果提示MG病人體內(nèi)有針對AChR的特異性細(xì)胞免疫。MG病人周圍血淋巴細(xì)胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細(xì)胞亞群，可行MG的被動轉(zhuǎn)移。說明細(xì)胞免疫確參與MG的發(fā)病機理。

（三）補體參與　MG病人血中總補體量減少與MG病情惡化有關(guān)；MG病人與EAMG動物NMJ處突觸后膜上有補體沉積。這些提示補體與MG有關(guān)。若把AChRAb輸入補體耗盡了的實驗動物，則不能致EAMG的被動轉(zhuǎn)移。這提示補體也參與MG的發(fā)病機理。

（四）是自身免疫性疾?。╝utoinmmunedisease, AID）　MG病人身上常可測出其他自身抗體，且多伴其他自身免疫性疾病，如：橋本甲狀腺炎、胰島素依賴性糖尿病、干燥綜合征等；其胸腺多有增生。這些提示MG可能與自身免疫有關(guān)。

AID所必須具備的條件：①有針對靶器官上抗原的循環(huán)Ab或細(xì)胞免疫；②免疫應(yīng)答的靶器官上有特異性抗原；③用此種特異性抗原免疫動物可引起免疫應(yīng)答，及相應(yīng)的疾病；④通過病人或患病動物血液中提純的Ab或免疫活性細(xì)胞，能把此病被動轉(zhuǎn)移給正常的實驗動物；⑤免疫治療有效。MG完全符合這些條件，所以，近年已公認(rèn)MG是針對NMJ處突觸后膜上AChR的AID。

（五）自身免疫的起動問題具有某些遺傳素質(zhì)易感個體的胸腺上皮細(xì)胞感染了某種病毒而成上皮樣細(xì)胞，其表面出現(xiàn)的新的抗原決定簇，刺激機體發(fā)生免疫應(yīng)答（細(xì)胞和體液免疫）。此種上皮樣細(xì)胞表面新的抗原決定簇與AChR間有交叉免疫性，此種新產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也針對AChR。于是起了針對NMJ處突觸后膜上AChR的自身免疫。

四、臨床表現(xiàn)

多為潛隱性可亞急性起病，很少急性起病。90％病人有眼肌受累，多先為一側(cè)而后為雙側(cè)眼瞼下垂，復(fù)視，常為一過性或間歇性，可發(fā)展到動眼完全不能，但瞳孔很少受累。70％病人有面和咽部肌肉無力，病人因口角回縮肌群無力，笑時僅有上唇提起而呈現(xiàn)MG的苦笑面容。因咽、喉肌群無力而有吞咽嗆咳、吸入性肺炎、飲水自鼻孔反流、說話后鼻音多、構(gòu)音不清。

誘發(fā)或加重MG的因素包括感染、發(fā)燒、失眠和月經(jīng)來潮等。

大部分病例無肌萎縮，有些病程長者可能因部分失神經(jīng)而有肌萎縮。腱反射一般存在，通常無感覺和括約肌受累。

五、臨床分型

（一）Ⅰ型為眼型。僅有眼肌受累，激素等治療反應(yīng)佳，預(yù)后佳。

（二）Ⅱ型為全身型。有四肢受累，早期治療反應(yīng)好，預(yù)后好。又分兩型：Ⅱa：四肢受累較輕，無球部受累；Ⅱb：四肢受累較重，有球部受累。

（三）Ⅲ和Ⅳ型均有明顯呼吸功能障礙，即危象。但Ⅲ型的病程短于半年，為急性暴發(fā)型，治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。Ⅳ型病程長于半年，治療反應(yīng)差，預(yù)后差。

（四）Ⅴ型肌萎縮型，即在起病半年內(nèi)即開始肌萎縮。

過去一般認(rèn)為MG病人先為眼外肌受累（Ⅰ型），后四肢（Ⅱa）、球部（Ⅱb），最后呼吸（Ⅲ或Ⅳ型）肌受累。有的甚至憑此來判定療效：降一級（如到Ⅲ到Ⅱ，或Ⅱ到Ⅰ）者為好轉(zhuǎn)，降兩級（如Ⅲ到Ⅰ或Ⅳ到Ⅱ）者為顯效。但我們的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分病人以球部、甚至呼吸肌受累作為首先癥狀，急性起病者，診斷較為困難。近年，免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，各組肌群的AChR抗原性不同，其臨床分型與受累肌群有關(guān)，而與肌無力嚴(yán)重度無關(guān)，受累肌群與AChR的抗原生和機體的免疫應(yīng)答有關(guān)。

六、診斷

早期MG常被誤診，因疲乏、無力和復(fù)視等不具特異性，常被診為心因性疾病。但詳細(xì)詢問病史，若有晨輕暮重、活動后加重、休息后減的骨骼肌無力；仔細(xì)查體發(fā)現(xiàn)有易疲勞現(xiàn)象，如眼上視2～3min后，上瞼進(jìn)行性下垂，直到蓋住瞳孔，等。

（一）ChEI試驗

1.騰喜龍試驗　騰喜龍是短效的ChEI，能迅速使肌無力好轉(zhuǎn)，故特別適用于MG的診斷和鑒別診斷。每支10mg，用OT針筒靜脈注射，先注入1mg觀察2min；若無效再注入3mg觀察2min；若仍無顯效則把余6mg全注入。因有些病人小量即有效，過量則呈膽堿能性無力。

2.甲基硫酸新斯的明　0.5～2.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，10～30min達(dá)最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射，也有提出在肌注新斯的明前10min靜脈注射阿托品0.4～0.6mg。取病人無力最明顯的幾個肌群作觀察指標(biāo)，以注射前為0分，最好定為4分，每10min觀察一次，每次取各項指標(biāo)的均值，共觀察60min。若6次總分低于8為陰性，8～17為可疑，高于17為陽性。

騰喜龍試驗快，省時間，故一般主張先做騰喜龍試驗，可疑再做新斯的明試驗，因新斯的明試驗有較長時間供觀察、記錄、評分。但為鑒別肌無力和膽堿能危象，若用新斯的明易使膽堿能危象加重。故宜先用騰喜龍。此兩藥均有ChEI共同的副作用。屬于M-膽堿系的有心動過緩、惡心、腹瀉、視物模糊，嚴(yán)重者可有嘔吐、心跳驟停、血壓下降，甚至導(dǎo)致死亡。屬于NMJ處的N-膽堿系可見肌束震顫，呼吸停止。作用于神經(jīng)元間的M-膽堿系可致傳導(dǎo)阻滯而發(fā)生意識障礙。故建議做新斯的明類試驗時，應(yīng)隨時準(zhǔn)備好阿托品及其他急救藥、注射器，甚至輔助呼吸器械等。

（二）局部箭毒試驗　箭毒能與AChR上的ACh結(jié)合部位競爭性結(jié)合，使有效AChR數(shù)減少，安全系數(shù)下降而發(fā)生傳導(dǎo)阻滯。早年曾用全身性箭毒試驗，即用正常致麻痹劑量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，靜脈注射），已能使MG病人麻痹。已被廢棄，因這可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒試驗。用壓脈帶束于上臂，使壓力高于動脈收縮壓，以阻斷該前臂的動脈血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀釋于20ml生理鹽水中靜脈注射，于遠(yuǎn)端的正中和尺神經(jīng)作超強重復(fù)電刺激，結(jié)果95％全身型MG病人可獲陽性結(jié)果。盡管這較安全，還是應(yīng)當(dāng)備用呼吸器等。

（三）電生理試驗　低頻超強重復(fù)電刺激，正常情況下，神經(jīng)的重復(fù)電刺激使每一次神經(jīng)沖動釋放AChR量減少，盡管其ACh量減少，仍能保證正常的NMJ傳導(dǎo)（其安全系數(shù)為3或4）。但MG病人由AChR數(shù)目減少，安全系數(shù)降低，正常重復(fù)電刺激所致正常生理性ACh釋放減少，也會使NMJ處傳導(dǎo)障礙。40％～90％MG病人結(jié)果陽性。

（四）AChRAb測定　約85％全身性MG病人陽性，但眼型MG的陽性率低，這可能與一般均用自人腓腸肌提取的AChR作抗原有關(guān)，而不同肌群AChR的抗原性不同。

（五）縱隔的放射學(xué)檢查　10％MG病人，尤為老年病人，伴胸腺瘤。相當(dāng)一部分病人，尤為青年女病人，伴胸腺增生。協(xié)和醫(yī)院組61例眼型病人中，胸腺放射學(xué)所見17例（27.87％）正常，12例（19.67％）增生，32例（52.46％）腫瘤。胸腺瘤病人，62％可被正側(cè)位胸片檢出。胸腺的CT掃描與病理的符合率高達(dá)94％?？v隔檢查雖無肋于MG診斷，但明確胸腺有腫瘤或增生，早期摘除，對MG治療也有一定好處。

（六）預(yù)后　單純眼型MG，25％病人于起病初2年內(nèi)可有一次自然緩解。以眼癥狀起病的MG病人中，僅20％為單純眼型，其無力一直限于眼??；其余病人漸累及其他肌群。高達(dá)半數(shù)病人有復(fù)發(fā)和部分或完全緩解，以起病初幾年內(nèi)更為明顯。

嚴(yán)重肌無力病人可危及生命，于起病初幾年內(nèi)病死率為5％～7％。MG病人死亡原因，病程5年以內(nèi)者多死于重癥肌無力本身，5～10年死于繼發(fā)感染等，10年以上多死于呼吸及代償功能衰竭等。

七、治療

（一）胸腺摘除　全身型和迅速進(jìn)展的MG病人均應(yīng)考慮行此手術(shù)，將胸腺摘除和非手術(shù)組MG病人按年齡和病情嚴(yán)重度相匹配，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組病人的緩解率和好轉(zhuǎn)程度約為對照組的兩倍。術(shù)后幾月內(nèi)，約25％～35％病人緩解，60％～80％好轉(zhuǎn)。對胸腺瘤病人，術(shù)后一般繼以放療。一般認(rèn)為劈開胸骨正中切口比經(jīng)頸切口好，切除完全。由有經(jīng)驗的胸外科、ICU和神經(jīng)科醫(yī)師共同配合是降低手術(shù)死亡率，提高手術(shù)療效的關(guān)鍵。

（二）大劑量腎上腺皮質(zhì)類固醇　一般從大量開始，每日或隔日給予；因小量漸加的方法既不能消除、也不能減輕、而只是推遲其用藥早期的加重?？捎?a href="/w/%E5%BC%BA%E7%9A%84%E6%9D%BE" title="強的松" class="mw-redirect">強的松60～100mg，或地塞米松10～20mg靜脈滴入。協(xié)和醫(yī)院的經(jīng)驗在平均用藥4.1天后開始有加重，持續(xù)約4.9天。這可能與其NMJ處的直接阻滯作用有關(guān)。若病情較重，必要時配合適量ChEI。應(yīng)注意腎上腺皮質(zhì)類固醇副作用的防治，如抗?jié)儾≈委?、補鉀，定期檢查血壓、血糖和電解質(zhì)等。

病情好轉(zhuǎn)好，先減ChEI，而后漸減腎上腺皮質(zhì)類固醇。若減藥有困難（指病情重新加重等），可加用依木蘭（約2mg/kg體重）后漸減腎上腺皮質(zhì)類固醇。與腎上腺皮質(zhì)類固醇相比，依木蘭起效慢，但副作用小，故在已經(jīng)有效的情況下，用副作用小的依木蘭有利于腎上腺皮質(zhì)類固醇減量。隔日用藥可使腎上腺皮質(zhì)類固醇的副作用減少。

個別有潰瘍病史病人，若必須用腎上腺皮質(zhì)類固醇，則可留置胃管，用抗酸劑把胃內(nèi)容物pH控制在“3”以上，在嚴(yán)密觀察下，小心用腎上腺皮質(zhì)類固醇。

（三）環(huán)磷酰胺　每次mg，靜脈注射，每5天1次；或每次mg，靜脈注射，每周2～3次；或口服每日mg，一般總量達(dá)4～6g起效，直至總量8～10g。兒童3～5mg/kg體重（不超過100mg），分兩次用，好轉(zhuǎn)后減量，用2mg/kg體重（不超過50mg）維持。當(dāng)血白細(xì)胞低于4×10⁹/L或血小板低于100×10⁹/L時減量；當(dāng)血白細(xì)胞低于3×10⁹/L或血小板低于60×10⁹/L時停用。主要副作用為血白細(xì)胞、血小板減少，脫發(fā)，出血性膀胱炎等?？捎糜诓∪瞬辉富虿荒苡眯叵僬湍I上腺皮質(zhì)類固醇的病人，尤為有高血壓、糖尿病的MG病人，無明顯副作用，療效較好。

（四）血漿置換　通過定期用正常人血漿或血漿代用品置換病人血漿，降低病人血中AChR Ab，起效迅速。適用于危象病人，但作用不持久，一般6天～6周癥狀復(fù)現(xiàn)，這取決于AChR Ab的半壽期。一般交換量每次L，連續(xù)3～8次。若用血漿代用品，則可能因血漿免疫球蛋白降低，機體抵抗力下降而易繼發(fā)感染。因AChR Ab排空后，通過反饋致其合成增多而使病情惡化。有的連用3～6周時，病情復(fù)發(fā)并惡化。所以，應(yīng)當(dāng)把血漿置換與免疫抑制劑合用，其療效較好，且持久。

（五）ChEI　病情較重，尤為肌無力危象時應(yīng)予采用。不宜長期應(yīng)用，因其只起對癥治療的作用，反會加速NMJ處AChR破壞。溴化新斯的明，對四肢肌無力者效果較好，作用維持3～6h，常用量每日～180mg，口服。美斯的明，對四肢肌無力者較佳，作用維持4～6h，常用量每天60mg。吡啶斯的明，對球部作用較好，作用維持時間較長，為2～8h，常用量120～720mg，口服。

（六）避免使安全系數(shù)降低的因素　感染、甲亢或甲減、甲狀腺素和腎上腺皮質(zhì)類固醇應(yīng)用早期可能導(dǎo)致病情惡化。嗎啡和鎮(zhèn)靜劑等呼吸抑制劑應(yīng)慎用，但安定相對較安全。氨基糖甙類抗生素，如雙氫鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、新霉素、紫霉素、桿菌肽、多粘菌素等ACh產(chǎn)生和釋放的抑制劑應(yīng)慎用，有腎功能不全者應(yīng)禁用。β-腎上腺能阻滯劑會使MG加重。肌肉松弛劑（箭毒類）、去極化劑（十甲季胺、丁二酰膽堿）和膜穩(wěn)定劑（乙酰內(nèi)脲類、奎寧、普魯卡因酰胺）等NMJ傳導(dǎo)阻滯劑應(yīng)小心應(yīng)用。

八、危象

MG危象是指MG病人本身病情加重或治療不當(dāng)引起呼吸肌無力所致的嚴(yán)重呼吸困難狀態(tài)。

（一）肌無力危象　由于MG本身加重，NMJ傳導(dǎo)安全系數(shù)降低，呼吸肌無力而致的呼吸困難為肌無力危象。這在MG危象中約占95％。治療主要是用ChEI。先用甲基硫酸新斯的明，肌肉注射，10～15mg/次，作用持續(xù)約30～120min，病情稍穩(wěn)定后改為口服，先用短效的溴化新斯的明或美斯的明，后改為長效的吡啶斯的明，病情較重期間用短效，避免因反覆應(yīng)用積蓄中毒而致膽堿能危象。必要時用人工呼吸器。

（二）膽堿能危象　由于ChEI過量，突觸后膜持續(xù)去極化，復(fù)極化過程受阻，NMJ處發(fā)生膽堿能阻滯而致呼吸肌無力狀態(tài)。于MG危象中占4％。立即停用ChEI，必要時應(yīng)靜脈注射阿托品2mg，直至出現(xiàn)輕度阿托品中毒。必要時用人工呼吸器。

（三）反拗性危象　又稱無反應(yīng)性危象，是指對ChEI無反應(yīng)。在MG危象中約占1％。其發(fā)病機理不詳，治療主要是對癥。