小兒肝母細(xì)胞瘤
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小兒肝母細(xì)胞瘤90%以上見于3歲以下，60%為1歲以下的患兒。小兒中此瘤比較常見。肝母細(xì)胞瘤是一個(gè)上皮的和間質(zhì)的(mesenchymal)混合組織。它可以含有纖維組織、肌肉、類骨(osteoid)組織、軟骨、造血組織或原始的間質(zhì)組織。瘤處于肝中可以是孤立的或是多發(fā)的。經(jīng)血液及淋巴液轉(zhuǎn)移至別處。
目錄 |
小兒肝母細(xì)胞瘤的病因
肝母細(xì)胞瘤的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制尚未清楚，但一般認(rèn)為這是一種胚胎性腫瘤?？赡苁窃?a href="/w/%E8%83%9A%E8%83%8E%E5%8F%91%E8%82%B2" title="胚胎發(fā)育">胚胎發(fā)育時(shí)期肝臟細(xì)胞的增生與分化發(fā)生異常，至胎兒期或出生后肝臟內(nèi)仍存在未成熟的肝臟的胚胎性組織，而這些組織異常的持續(xù)增生，形成發(fā)育幼稚的組織塊而可能轉(zhuǎn)化為惡性的母細(xì)胞瘤。這種惡性腫瘤形成的病理過程可能發(fā)生于胎兒晚期，也有可能至成人期后才發(fā)病，臨床上最多見仍為發(fā)生于嬰幼兒期。
肝母細(xì)胞瘤可發(fā)生于肝左葉或右葉，以右葉為多。甚至有發(fā)生于肝外的迷走肝組織的肝母細(xì)胞瘤，近年有腹膜后或腹腔內(nèi)其他位置的肝臟外肝母細(xì)胞瘤的個(gè)案報(bào)道。肝母細(xì)胞瘤大多表現(xiàn)為肝內(nèi)單個(gè)球形或分葉狀融合的實(shí)性腫塊，常使肝葉變形或移位。腫瘤多呈圓形，半數(shù)有包膜，但其包膜多非真性的纖維性組織，而是被腫瘤擠壓變扁的一層肝組織。腫瘤表面多有粗大的屈曲、顯露的血管。早期為單一的瘤體，后逐漸向周圍肝組織浸潤、擴(kuò)張，使肝臟呈結(jié)節(jié)性增大甚至呈巨大的腫塊。
近年來諸多學(xué)者進(jìn)行了不同角度的病因和發(fā)病機(jī)制的研究，認(rèn)為其可能與如下的因素有關(guān)。
1.染色體異常
在許多小兒的惡性腫瘤中都會(huì)見到染色體異常。肝母細(xì)胞瘤在11號染色體常有11p 11.5 的雜合子的丟失。11p位點(diǎn)是純合性突變型等位基因所在，被稱為WAGR位點(diǎn)(Wilms’ tumour, aniridia, genital malformation,mental retardation)即與腎母細(xì)胞瘤、無虹膜、生殖系統(tǒng)畸形、智力發(fā)育遲緩有關(guān)，在此位點(diǎn)的異常易發(fā)生先天性發(fā)育畸形和胚胎性腫瘤。因此臨床上常發(fā)現(xiàn)合并存在腎母細(xì)胞瘤的病例;
2.與低出生體重有關(guān)
近年來隨著新生兒醫(yī)療技術(shù)水平的提高，極低出生體重兒的生存率明顯提高。但隨之發(fā)現(xiàn)這些病例發(fā)生肝母細(xì)胞瘤的比例增加;
3.遺傳因素的影響
大多數(shù)病例都是散發(fā)的，但也有家族性發(fā)病的報(bào)道。有相關(guān)的研究報(bào)告提到，4個(gè)家庭中有同胞的兄弟或姐妹發(fā)生肝母細(xì)胞瘤，其中1對同胞兄弟合并伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常，1對同時(shí)伴有肝糖原累積癥1B，而另一對有多發(fā)性家族性腺瘤性息肉病的家族史;
4.與妊娠期的各種外界不良因素有關(guān)
近年有報(bào)道發(fā)病與母親的口服避孕藥及應(yīng)用促性腺激素有關(guān)。另有研究證實(shí)與母親孕期大量飲酒，導(dǎo)致的胎兒酒精綜合征(fetal alcohol syndrome)有關(guān)。
小兒肝母細(xì)胞瘤的癥狀
(1)發(fā)病初期并不典型，部分家長為患兒更衣或洗澡時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)右上腹部的腫塊，后期會(huì)出現(xiàn)上腹部或全腹膨隆、惡心嘔吐、食欲不振、體重減輕、腹瀉、腹壁靜脈曲張、發(fā)熱 、黃疸等表現(xiàn)。因腫瘤迅速增大使包膜張力加大而出現(xiàn)腹部脹痛。觸診肝大堅(jiān)硬，肝邊緣明顯硬，表面不光滑、有結(jié)節(jié)。部分患兒腫瘤向胸腔方向生長，以至腹部腫塊不甚明顯，而因腫瘤抬高膈肌主要表現(xiàn)為呼吸困難;
(2)體檢時(shí)可觸及肝臟，呈彌漫性或結(jié)節(jié)性腫大，瘤塊高低不等，質(zhì)硬。有時(shí)伴有脾臟腫大，腹壁靜脈顯露或曲張。作者曾遇到兩例因腫瘤破裂腹痛、腹肌緊張、腹腔穿刺有較多不凝血液而急診行剖腹探查。晚期病情進(jìn)展迅速，不久即出現(xiàn)惡病質(zhì)，另外一個(gè)臨床特點(diǎn)為常伴有發(fā)熱，體溫可達(dá)39-40℃。極為罕見的病例因肝母細(xì)胞瘤的瘤體內(nèi)含有產(chǎn)生性激素的組織成分，大約3%病例表現(xiàn)性器官發(fā)育異常及恥毛出現(xiàn)。典型的肉眼黃疸不常見，但膽紅素增高的患兒不少;
(3)還有部分很少病例因腫瘤而產(chǎn)生明顯的骨質(zhì)疏松，其機(jī)制可能是形成骨基質(zhì)的蛋白質(zhì)合成障礙或膽固醇過多，直接影響骨骼的結(jié)構(gòu)所致。以致在較輕微的外力下即可能發(fā)生病理性骨折。極個(gè)別病例伴有杵狀指或半身肥大。
小兒肝母細(xì)胞瘤的診斷
小兒肝母細(xì)胞瘤的檢查化驗(yàn)
根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷中晚期病例并不困難，但較難發(fā)現(xiàn)早期病例。
1.實(shí)驗(yàn)室檢查
90～100%的患兒血清甲胎蛋白(AFP)明顯增高，對于本病的診斷有特異性的價(jià)值，并與腫瘤的增長呈正相關(guān)關(guān)系，是臨床上作為診斷和手術(shù)后隨訪檢測的重要指標(biāo)。其陽性率與腫瘤的組織病理學(xué)類型有關(guān)，以胎兒細(xì)胞腫瘤產(chǎn)生的AFP更多。
另外，血清LDH、膽固醇、堿性磷酸酶也有增高的報(bào)道。早期肝功能多正常，中晚期則會(huì)出現(xiàn)較明顯的肝功能紊亂，
2.B超檢查
超聲檢查可明確腫塊的部位和性質(zhì)，區(qū)別實(shí)質(zhì)性抑或囊性?？梢暂^好地判斷門靜脈或肝靜脈內(nèi)是否有瘤栓的存在。另外可以作為是否有腎臟、脾內(nèi)轉(zhuǎn)移的簡便易行的檢查手段;
3.MRI檢查
MRI檢查的三維成像的影像對腫瘤與肝臟血管和周圍器官、組織關(guān)系的了解具有重要的意義。對于鑒別腫瘤的性質(zhì)也較CT為好;
4.CT表現(xiàn)
(1)增強(qiáng)掃描
在動(dòng)脈期增強(qiáng)可見多個(gè)結(jié)節(jié)狀增強(qiáng)染色征象，門靜脈期腫瘤呈低密度，中心有不規(guī)則更低密度區(qū)域，為腫瘤壞死所致。有的腫瘤內(nèi)含類似骨組織成分，CT可顯示鈣化灶。CT平掃示右肝可見巨塊狀低密度占位性病變，邊緣比較光滑，密度不均，內(nèi)部可見不規(guī)則更低密度區(qū)域，其內(nèi)斑點(diǎn)狀鈣化。增強(qiáng)示腫瘤可見增強(qiáng)，門靜脈期腫瘤呈低密度，中心壞死無增強(qiáng)，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張;
(2)平掃
可見肝實(shí)性腫塊，多由數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)聚合成大塊狀，其邊緣為高或等密度，中心呈低密度或高低不等密度。
5.其他檢查
胸部的X線平片檢查可以了解有無肺轉(zhuǎn)移和橫膈抬高。肝臟穿刺活檢及腹腔鏡在診斷不明或腫瘤巨大不能切除者可以應(yīng)用，以明確診斷、估計(jì)腫瘤范圍、是否粘連及侵及周圍器官、指導(dǎo)手術(shù)前化療用藥等。
小兒肝母細(xì)胞瘤的鑒別診斷
1.與肝炎相鑒別
最常見的是病毒造成的肝臟炎癥，肝臟的功能受到損害，它可以引起身體珠一系列不適癥狀，以及肝功能指標(biāo)的異常;
2.與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相鑒別
神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種兒童常見的實(shí)質(zhì)性腫瘤，主要起源于腎上腺，但也可起源于腎上腺外的交感神經(jīng)的其他部分，包括腹膜后或胸部;
3.與肝內(nèi)良性腫瘤相鑒別
肝內(nèi)良性腫瘤患兒一般情況良好，腫塊增長緩慢，血清甲胎蛋白陰性等，一般不難加以鑒別。但對于新生兒及小嬰兒的肝臟錯(cuò)構(gòu)瘤，有時(shí)較難鑒別。因正常新生兒血清甲胎蛋白水平即較高，有時(shí)通過影像學(xué)甚至剖腹探查也難以明確判斷;
4.與肝臟附近器官的腫瘤相鑒別
特別是右側(cè)腎母細(xì)胞瘤，壓迫肝臟，使肝臟變薄，肝后面形成陷窩，臨床表現(xiàn)及超聲檢查、CT、同位素掃描所見均類似肝臟腫瘤，必須依靠IVP鑒別。個(gè)別肝臟后的腹膜后腫瘤也可出現(xiàn)上述類似肝腫瘤的現(xiàn)象，必須作IVP及鋇餐檢查以此鑒別;
5.與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤相鑒別
根據(jù)存在原發(fā)瘤或有患惡性腫瘤的既往史，容易想到肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的可能，小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤有惡性程度高、轉(zhuǎn)移早的特點(diǎn)，往往原發(fā)性腫瘤很小、尚未引起注意時(shí)，已出現(xiàn)較大的肝臟轉(zhuǎn)移瘤。根據(jù)血及尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物的增高，可以獲得鑒別。
小兒肝母細(xì)胞瘤的并發(fā)癥
常伴有發(fā)熱，體溫可達(dá)39-40℃，因肝母細(xì)胞瘤的瘤體內(nèi)含有產(chǎn)生性激素的組織成分，部分患兒會(huì)表現(xiàn)性器官發(fā)育異常及恥毛出現(xiàn)。典型的肉眼黃疸不常見，但膽紅素增高的患兒不少。有的病例可能因腫瘤而產(chǎn)生明顯的骨質(zhì)疏松，其機(jī)制可能是形成骨基質(zhì)的蛋白質(zhì)合成障礙或膽固醇過多，直接影響骨骼的結(jié)構(gòu)所致。以致在較輕微的外力下即可能發(fā)生病理性骨折。極個(gè)別病例伴有杵狀指或半身肥大，還可能并發(fā)繼發(fā)性貧血、腹水及上消化道出血。
小兒肝母細(xì)胞瘤的預(yù)防和治療方法
病因尚不詳，可參照一般腫瘤的預(yù)防方法，了解腫瘤的危險(xiǎn)因素，制定相應(yīng)的防治策略可降低腫瘤的危險(xiǎn)。主要有以下兩個(gè)方面：
1.避免致癌物質(zhì)的侵襲
避免或盡可能少接觸有害物質(zhì)，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，例如戒煙、合理飲食、有規(guī)律鍛煉和減少體重;
2.提高機(jī)體抵御腫瘤的免疫力
提高機(jī)體免疫力，能夠幫助提高和加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤斗爭。提高免疫系統(tǒng)功能最重要的是：飲食、鍛煉和控制煩惱，健康的生活方式選擇也可幫助我們遠(yuǎn)離癌癥。保持良好的情緒狀態(tài)和適宜的體育鍛煉可以使身體的免疫系統(tǒng)處于最佳狀態(tài)。
小兒肝母細(xì)胞瘤的西醫(yī)治療
1.國際兒童腫瘤協(xié)會(huì)肝腫瘤組，根據(jù)肝的解剖及外科手術(shù)可行的切除程度進(jìn)行分期，叫做PRE-TEXT(Pre-treatment Extent of Disease staging System)，分為高危組和低危組二類。
(1)低危組，又稱(standard risk HB)：單一腫瘤或多中心性，腫瘤最多侵犯3個(gè)肝段，叫PRETEX Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ。局限在肝內(nèi)，肺沒有轉(zhuǎn)移(肺CT陰性)，沒有肝外腹部病變，沒有肝左、右支血管瘤栓，門靜脈瘤栓者;
(2)高危組(High risk HB)：①腫瘤侵犯，4個(gè)肝段以上;②證實(shí)肝外有腫瘤(轉(zhuǎn)移或肝外腹部結(jié)節(jié)，門靜脈瘤栓形成，左/右肝靜脈瘤栓);③肺轉(zhuǎn)移瘤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。及腹膜腔內(nèi)肝門淋巴結(jié)腫大病理證實(shí)陽性者屬高危組患者。
(1)Ⅰ期：腫瘤完全切除，可以楔形肝葉切除或擴(kuò)大肝葉切除;
(3)ⅡB期：病變累及限于一葉;
(4)ⅢA期：病變累及肝臟的二葉;
(5)ⅢB期：有區(qū)域淋巴結(jié)的侵及;
(6)Ⅳ期：聯(lián)合化療或放療后可行肝移植術(shù)。不管肝臟內(nèi)的受累范圍，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者
(7)各期如有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、肝外浸潤及血管受累者應(yīng)先行聯(lián)合化療，根據(jù)化療效果判斷是否予以手術(shù)治療。
3.近年來，隨著對腫瘤生物學(xué)特性了解的深入及化療和血管介入治療技術(shù)的進(jìn)步，小兒肝母細(xì)胞瘤的長期存活率有了明顯的提高。目前，手術(shù)切除配合正規(guī)的化療，該癥的兩年存活率已達(dá)80%以上。目前，手術(shù)完整地切除腫瘤仍是最重要、最有效的治療手段?，F(xiàn)代治療原則應(yīng)為根治性切除腫瘤，確保肝功能的有效代償，達(dá)到治愈或延長生存期提高生存率的目的。許多以往被認(rèn)為無法手術(shù)切除的病例，現(xiàn)在可以通過術(shù)前化療及介入治療使腫瘤縮小，正常肝臟相對增大，而變?yōu)榭梢允中g(shù)治療。
(1)可一期手術(shù)切除病例的治療
肝臟的局部解剖和肝臟腫瘤切除后肝功能的代償是肝臟腫瘤手術(shù)的關(guān)鍵問題。通過手術(shù)前的各種影像學(xué)檢查，了解腫瘤的部位、范圍、比鄰關(guān)系，特別是肝臟血管的受侵情況。作為有價(jià)值的影像學(xué)檢查手段，肝臟的血管造影對手術(shù)可行性的判斷具有重要的意義。如果無法進(jìn)行肝血管造影，增強(qiáng)的CT檢查可以更清晰地看出腫瘤的界限，特別是根據(jù)動(dòng)脈相和靜脈相的不同，判斷出腫瘤與門靜脈及肝靜脈的關(guān)系以在手術(shù)前較準(zhǔn)確地估計(jì)出手術(shù)成功切除的可能性。
早期的患兒，一般情況較好，只進(jìn)行簡單的常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備即可進(jìn)行手術(shù)。但對于本病患兒往往一般情況較差、存在營養(yǎng)不良、低蛋白血癥等，應(yīng)盡早地進(jìn)行靜脈營養(yǎng)支持，并給予維生素K等;
2)手術(shù)切除
小兒肝母細(xì)胞瘤瘤體往往較大，切除的比例常遠(yuǎn)大于成人。但小兒肝臟再生能力強(qiáng)，有人報(bào)告，只要保存20%以上的正常肝組織就能維持生命，而且在2個(gè)月內(nèi)再生后的肝臟可恢復(fù)到原來的體積，因此應(yīng)積極爭取腫瘤全部徹底地切除。手術(shù)中根據(jù)腫瘤的大小、部位選擇術(shù)式，可以視情況進(jìn)行腫瘤切除、肝葉切除、半肝切除或擴(kuò)大的肝臟多葉切除。
3)術(shù)后治療
手術(shù)后特別是術(shù)后2周內(nèi)，必須供給患兒足夠的營養(yǎng)，包括絕對需要的蛋白質(zhì)、維生素和能量的供應(yīng)。
手術(shù)后的化療，配合綜合治療對于小兒的肝臟惡性腫瘤尤為重要。化療藥物，如長春新堿、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶都有一定的抗肝癌的作用。阿霉素對抗肝細(xì)胞癌及肝母細(xì)胞瘤的效果較好，但副作用大。
(2)不能一期手術(shù)切除的巨大腫瘤的處理
部分晚期患兒往往一般情況差、肝功明顯不良、肝臟腫瘤巨大，無法一期手術(shù)切除。對此類患兒建議先行開腹探查活檢，以明確診斷?；?qū)τ?a href="/w/%E8%A1%80%E6%B8%85" title="血清">血清甲胎蛋白極高、診斷明確者，可以進(jìn)行術(shù)前化療或者介入治療配合化療。經(jīng)如此術(shù)前治療后，肝內(nèi)腫瘤會(huì)明顯縮小，而正常肝臟相對增大，可以進(jìn)行較徹底的腫瘤切除。
小兒惡性實(shí)體腫瘤具有發(fā)展迅速、轉(zhuǎn)移較早等臨床特點(diǎn)，半數(shù)以上患兒就診時(shí)已有鄰近組織、區(qū)域淋巴結(jié)、甚至經(jīng)血運(yùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而在治療上，手術(shù)切除輔助化療仍是目前我國小兒惡性實(shí)體腫瘤的主要治療方法，隨著術(shù)前化療，血管阻斷控制出血等技術(shù)的應(yīng)用，腫瘤完整切除率已近70.0%，其中肝臟惡性腫瘤的完全切除率達(dá)75.0%。術(shù)前術(shù)后的輔助化療已廣泛開展，對控制轉(zhuǎn)移播散、殺滅微小病灶、保存肢體器官、維持生理功能和提高生存率均有積極意義，但有部分病例不能堅(jiān)持全程化療，治療不規(guī)范不容忽視。
(3)不能切除的肝母細(xì)胞瘤的肝移植治療
兒童原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤中, 肝母細(xì)胞瘤和肝癌估計(jì)要超過98%。 許多腫瘤通過術(shù)前化療和延遲手術(shù)能很好控制, 局限的腫瘤行一期切除原發(fā)腫瘤。 85%以上的肝臟能安全切除, 術(shù)后3～6個(gè)月肝臟能完全再生。 不能切除的兩葉多發(fā)肝臟腫瘤、 血管受侵犯、 包繞肝門及主要管道、 肝臟腫瘤復(fù)發(fā)的病例可施行肝移植。原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤, 如肝母細(xì)胞瘤、上皮樣肝血管內(nèi)皮瘤、 肝癌、 纖維肉瘤等適合作肝移植手術(shù)。隨著人體組織器官移植技術(shù)的進(jìn)步，肝移植也逐漸應(yīng)用到不能手術(shù)切除的小兒肝母細(xì)胞瘤的治療中。
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