地氯雷他定
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地氯雷他定是氯雷他定的主要活性代謝物，屬于第三代抗組胺藥物。商品名芙必叮，是目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的第一個(gè)第三代抗組胺藥，其藥理作用與氯雷 他定相似，但作用更強(qiáng)，副作用更少。具有長(zhǎng)效抗組胺作用，但不會(huì)阻滯心臟鉀通道，從而改善藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的安全性。最大特點(diǎn)是無(wú)鎮(zhèn)靜作用、無(wú)心臟毒性。主要用于緩解過(guò)敏性鼻炎等疾病相關(guān)癥狀。不良反應(yīng)很小。本品價(jià)格更為昂貴，患者應(yīng)根據(jù)情況及醫(yī)師建議購(gòu)買(mǎi)。
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臨床應(yīng)用
用于緩解慢性特發(fā)性蕁麻疹及常年性過(guò)敏性鼻炎的全身及局部癥狀。
另注：第一代抗組胺藥物（撲爾敏等）具有嗜睡作用，第二代抗組胺藥物（氯雷他定等）鎮(zhèn)靜作用輕微，但部分患者可表現(xiàn)出心臟毒性，第三代抗組胺藥物最大特點(diǎn)為無(wú)鎮(zhèn)靜作用且無(wú)心臟毒性作用。第二代抗組胺藥物的心臟毒性以阿司咪唑最為明顯，現(xiàn)已不用，其中氯雷他定算安全藥物，但部分患者還是會(huì)出現(xiàn)心悸等不良反應(yīng)?！?/p>
不良反應(yīng)
本品不良反應(yīng)較少，主要不良反應(yīng)為惡心、頭暈、頭痛、困倦、口干、乏力等。
禁忌癥
對(duì)本產(chǎn)品過(guò)敏者禁用?！?/p>
用法用量
成人及12歲以上的青少年：口服每日一次，每次mg（一片）?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
- 由于抗組胺藥能清除或減輕皮膚對(duì)所有變應(yīng)原的陽(yáng)性反應(yīng)，因而在進(jìn)行任何皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)前48小時(shí)，應(yīng)停止使用本品。
- 肝損傷、膀胱頸阻塞、尿道張力過(guò)強(qiáng)、前列腺肥大、青光眼患者應(yīng)遵醫(yī)囑用藥?！ ?/li>
- 孕婦用藥：給予34倍人體臨床推薦劑量的地氯雷他定，未發(fā)現(xiàn)對(duì)大鼠總體生育能力有影響。 在動(dòng)物試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)地氯他定有致畸變和致突變作用。由于尚無(wú)孕婦使用地氯雷他定的臨床資料，懷孕期內(nèi)使用地氯雷他定的安全性尚未確定，除非潛在的益處超過(guò)可能的風(fēng)險(xiǎn)，懷孕期內(nèi)不應(yīng)使用地氯雷他定。
- 地氯雷他定可經(jīng)乳汁排泌，因此不建議哺乳期婦女服用地氯雷他定?！ ?/li>
- 地氯雷他定對(duì)12歲以下的兒童患者的療效和安全性尚未確定?！ ?/li>
藥物相互作用
- 地氯雷他定和細(xì)胞色素P450抵制劑酮康唑及紅霉素合用未見(jiàn)心血管方面的毒副作用。
- 地氯雷他定與其他抗交感神經(jīng)或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用的藥合用會(huì)增強(qiáng)睡眠。
- 進(jìn)食與飲用葡萄柚果汁對(duì)地氯雷他定的代謝沒(méi)有影響。
- 地氯雷他定與酒精同時(shí)使用時(shí)，并不會(huì)增強(qiáng)酒精對(duì)人行為能力的損害作用?！ ?/li>
藥物過(guò)量
服藥過(guò)量刊，應(yīng)考慮采取標(biāo)準(zhǔn)治療措施去除未吸收的活性成分。建議進(jìn)行對(duì)癥及支持治療。
在一項(xiàng)對(duì)成人和青少年進(jìn)行的多劑量臨床試驗(yàn)中，受試者接受高達(dá)45mg的地氯雷他定（臨床實(shí)際用量的9倍），臨床上未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生，但有使心電圖Q-Tc間期延長(zhǎng)的可能。
地氯雷他定不能通過(guò)血液透析排除；是否可以通過(guò)腹膜透析排除尚不可知。
藥理學(xué)
藥理作用
本品為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥，是氯雷他定的活性代謝物，可通過(guò)選擇性地拮抗外周H1受體，緩解過(guò)敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻疹的相關(guān)癥狀。另外，體外研究結(jié)果，本品可抑制組胺從人肥大細(xì)胞釋放。動(dòng)物研究提示，本品不易通過(guò)血腦屏障?！ ?/p>
毒理研究
急性毒性：大鼠經(jīng)口給藥劑量達(dá)250mg/kg時(shí)出現(xiàn)死亡（按AUC計(jì)算，地氯雷他定及其代謝產(chǎn)物的暴露量約為臨床推薦日口服劑量的120倍），小鼠經(jīng)口給藥LD50為353mg/kg(按體表面積計(jì)算，地氯雷他定約為臨床推薦劑量的290倍)。猴經(jīng)口給藥劑量達(dá)250mg/kg（按體表面積計(jì)算，地氯雷他定約為臨床推薦劑量的810倍）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。
本品經(jīng)口給劑量達(dá)24mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服液劑量下AUC的130倍）時(shí)，對(duì)雌性大鼠生育能力無(wú)影響；經(jīng)口給藥劑量為12mg/kg日（地氯雷他定的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的45倍）時(shí)，出現(xiàn)雌鼠受孕率下降、雄鼠精子數(shù)減少、精子活力降低和睪丸組織學(xué)改變，表明雄性大鼠生育力降低；經(jīng)口給藥劑量為3mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的8倍）時(shí)，對(duì)大鼠生育力無(wú)影響。
大鼠和家兔經(jīng)口給予本品，劑量分別達(dá)48和60mg/kg/日（地氯雷他定達(dá)到及其代謝物的暴露分別約為臨床日推薦口服劑量下AUC的210和230倍）時(shí)，未見(jiàn)致畸作用。雌性大鼠給藥劑量為24mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的120倍）時(shí)，可見(jiàn)植入前丟失率增加、植入數(shù)和胚胎數(shù)減少：給藥劑量為9mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的50倍）或以上時(shí)，可見(jiàn)仔鼠體重減輕和翻正反射減慢，給藥劑量為3mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的7倍）時(shí)，本品對(duì)仔鼠發(fā)育無(wú)影響。但目前尚無(wú)充分的和嚴(yán)格對(duì)照的孕婦臨床研究資料，因?yàn)閯?dòng)物生殖試驗(yàn)并不總能預(yù)測(cè)人的反應(yīng)，除非確實(shí)需要，在懷孕期間不應(yīng)使用本品。
本品可通過(guò)乳汁分泌，因此應(yīng)根據(jù)該藥對(duì)母親的重要性決定是否停止哺乳或停藥。
致癌性：通過(guò)氯雷他定的研究對(duì)本品的潛在致癌性進(jìn)行了評(píng)估。小鼠和大鼠分別連續(xù)經(jīng)口給予氯雷他定18個(gè)月和2年，雄性小鼠給藥劑量達(dá)40mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的3倍）時(shí)，肝細(xì)胞瘤（包括腺瘤和癌）的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。雄性大鼠給藥劑量為10mg/kg/日，雌性和雄性大鼠給藥劑量為25mg/kg/日（地氯雷他定及其代謝物的暴露量約為臨床日推薦口服劑量下AUC的30倍）時(shí)，肝細(xì)胞瘤發(fā)生率顯著升高。以上發(fā)現(xiàn)與地氯雷他定長(zhǎng)期給藥的臨床相關(guān)性尚不明確。
藥代動(dòng)力學(xué)
文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，地氯雷他定口服后30分鐘可測(cè)得其血漿濃度，約3小時(shí)后可被良好吸收并達(dá)最高血藥濃度。其消除半衰期約為27小時(shí)。地氯雷他定的蓄積程度與其半衰期（約27小時(shí)）及每日一次的服藥間隔一致，地氯雷他定的血藥濃度及AUC在5mg-20mg范圍內(nèi)與劑量成正比。
地氯雷他定可與血漿蛋白中等程度結(jié)合（83%-87%）。每日1次口服5mg-20mg連服14天，無(wú)證據(jù)表明存在有臨床相關(guān)意義的藥物蓄積。
在一項(xiàng)服用7.5毫克地氯雷他定的單劑量研究中，食物（高脂肪、高熱量早餐）對(duì)證據(jù)表明存在有響?！ ?/p>
參看
參考文獻(xiàn)
- 《藥理學(xué)》楊寶峰主編
- 《新編藥物學(xué)》第17版.陳新謙主編
- 第三代抗組胺藥地氯雷他定.中國(guó)新藥雜志2005年第14卷第12期
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