霉酚酸酯
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霉酚酸酯 （Mycophenolate mofetil, MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid, MPA）的酯類衍生物，現(xiàn)通稱嗎替麥考酚酯（商品名：驍悉 CellCept），具有獨(dú)特的免疫抑制作用和較高的安全性?？诜昭杆?，吸收率平均為94.1%。單劑口服后約40min～1h血漿藥物濃度達(dá)高峰，血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98％，只有少量游離的MPA發(fā)揮生物學(xué)活性。MPA經(jīng)肝代謝，絕大部分代謝產(chǎn)物隨膽汁排入小腸，在腸道細(xì)菌作用下重新轉(zhuǎn)化為MPA，經(jīng)門脈入血形成肝腸循環(huán)，約10～12h出現(xiàn)第二次血藥濃度高峰，t1/2為16～17h。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，嚴(yán)重腎功能不全者應(yīng)減少M(fèi)MF用量?！ ?/p>
目錄 |
藥理作用
MMF口服后在體內(nèi)迅速水解為活性代謝產(chǎn)物MPA， MPA通過抑制嘌呤核苷酸從頭合成途徑的關(guān)鍵限速酶—次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶（inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH），使鳥嘌呤核苷酸的合成減少，因而能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能。與cyclosporin不同，MMF能抑制EB病毒誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞增殖，降低淋巴瘤的發(fā)生。
藥代動(dòng)力學(xué)
口服后迅速大量吸收，并代謝為活性成份 MPA ?？诜骄?a href="/w/%E7%94%9F%E7%89%A9%E5%88%A9%E7%94%A8%E5%BA%A6" title="生物利用度">生物利用度為靜脈注射的 94%( 根據(jù) MPA 曲線下面積 ) ，口服后在循環(huán)中測不出 MMF 。腎移植病人口服 MMF ，其吸收不受食物影響，但進(jìn)食后血 MPA 峰值將降低 40% 。由于腸肝循環(huán)作用，服藥后 6-12 小時(shí)將出現(xiàn)第二個(gè)血漿 MPA 高峰，與消膽胺同時(shí)服用將使 MPA 曲線下面積減少約 40% ，表明 MPA 通過腸肝循環(huán)的量很多。在臨床有效濃度下， 97% 的 MPA 與血漿蛋白結(jié)合。 MPA 主要通過葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，代謝成 MPA 的的酚化葡萄糖苷糖 (MPAG) ， MPAG 無藥理活性。 MMF 代謝成的 MPA 有極少量 (<1%) 從尿液排出，多數(shù) (87%) 以 MPAG 的形式從尿液排出。移植后近期內(nèi) (<40 日 ) ，平均曲線下面積 (AUG) 和血峰值 (C max ) 比正常志愿者和移植腎功能穩(wěn)定的病人約低 50% 。單劑研究顯示，嚴(yán)重的慢性腎功能損害 ( 腎小球?yàn)V過率 <25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 。 MPA 曲線下面積比正常志愿者和輕度腎功能損害病人高 25-75% 。同樣情況下， MPAG 曲線下面積高 3-6 倍，與 MPAG 主要由腎臟排出一致。尚未進(jìn)行嚴(yán)重慢性腎功能損害病人的 MMF 多次劑量藥物動(dòng)力學(xué)研究。移植手術(shù)后，腎功能延遲恢復(fù)的 MPA 0-12 小時(shí)曲線下面積與無腎功能延遲恢復(fù)的者無顯著差異。但無活性成分的 MPAG ，其 0-12 小時(shí)曲線下面積比腎功能正常恢復(fù)病人高 2-3 倍。在酒精性肝硬化志愿者，肝臟實(shí)質(zhì)疾病對 MPA 的糖苷酸化過程相對無影響，嚴(yán)重的膽道損害，如原發(fā)性膽性肝硬化，可能對這一過程產(chǎn)生影響?！ ?/p>
適應(yīng)癥
預(yù)防同種腎移植病人的排斥反應(yīng)及治療難治性排斥反應(yīng)，可與環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用?！ ?/p>
臨床應(yīng)用
1. 器官移植 主要用于腎臟、肝臟及心移植，能顯著減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。
2. 自身免疫性疾病 用于銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效較好，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡血管炎、重癥IgA腎病也有一定效果。
3. 卡氏肺囊蟲病 由于MMF抑制了卡氏肺囊蟲生長需要的IMPDH的活性，因此，MMF有預(yù)防卡氏肺囊蟲感染的作用?！ ?/p>
用法用量
預(yù)防排斥劑量 應(yīng)于移植 72 小時(shí)內(nèi)開始服用。腎移植病人服用推薦劑量為 1 g ， 1 日 2 次?？诜?2 g/ 日比口服 3 g/ 日安全性更高。
治療難治性排斥反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中，治療難治性排斥的推薦劑量為 1.5 g/ 次， 2 次 / 日。如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少 ( 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值小于 1.3 x 10 3 /mL) ，應(yīng)停藥或減量。對有嚴(yán)重慢性腎功能損害的病人 ( 腎小球?yàn)V過率小于 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) ，應(yīng)避免超過 1 g/ 次，每日 2 次的劑量 ( 移植后即刻使用除外 ) 。對這些病人應(yīng)仔細(xì)觀察。對移植后腎功能延期恢復(fù)的病人不需要作劑量調(diào)整?！ ?/p>
不良反應(yīng)
MMF與azathioprine和cyclosporin相比，最大的優(yōu)點(diǎn)是無明顯的肝腎毒性。常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，通過調(diào)整劑量即可減輕；貧血和白細(xì)胞減少，多為輕度，通常發(fā)生在30～120d，大部分病例在停藥一周后可得到緩解；機(jī)會(huì)感染輕度增加；可能誘發(fā)腫瘤。動(dòng)物試驗(yàn)證明MMF有致畸作用，而且MMF可分泌到乳汁中，因而育齡婦女應(yīng)用時(shí)要注意避孕?！ ?/p>
禁忌癥
對 MMF 或 MPA 發(fā)生過敏反應(yīng)的病人不能使用本藥?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
服用本藥的病人在第一個(gè)月周 1 次進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第二和第三個(gè)月每月 2 次，余下的一年中每月 1 次，如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少 ( 中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)小于 1.3 x 10 3 /uL) 時(shí)，應(yīng)停止或減量使用本藥，并對這些病人密切觀察。
嚴(yán)重慢性腎功能損害 ( 腎小球?yàn)V過率小于 25 mL/ 分 /1.73 m 2 ) 的病人服用單劑量后，血漿 MPA 和 MPAG 的曲線下面積比輕度腎功能損害的病人及健康人高。應(yīng)避免使用超過 1 g/ 次，每日 2 次的劑量，并且應(yīng)對這些病人密切觀察。
腎移植后腎功能恢復(fù)的病人，平均 0-12 小時(shí) MPA 曲線下面積與正?；謴?fù)病人相仿。但 MPAG 的 0-12 小時(shí)曲線下面積前者比后者高 2-3 倍。對這些腎功能延遲恢復(fù)的病人無須作劑量調(diào)整，但應(yīng)密切觀察。
接受免疫抑制療法的病人常使用聯(lián)合用藥方式。本藥作為聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制藥物時(shí)，有增加淋巴瘤和其它惡性腫瘤 ( 特別是皮膚瘤 ) 發(fā)生的危險(xiǎn)。這一危險(xiǎn)性與免疫抑制的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間關(guān)，而不是與某一特定藥物有關(guān)。免疫系統(tǒng)的過度抑制也可能導(dǎo)致對感染的易感性增加。臨床試驗(yàn)中，本藥已與以下藥物聯(lián)合應(yīng)用 ：抗淋巴細(xì)胞球抗體、環(huán)孢素和皮質(zhì)激素類藥物，以預(yù)防排斥反應(yīng)和治療難治性排斥反應(yīng)?！ ?/p>
孕婦及哺乳期婦女用藥
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)本藥有致胎兒畸形的可能。盡管還未對孕婦作充分和良好的對照研究，只有在本藥的潛在優(yōu)點(diǎn)超過對胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)方予應(yīng)用。應(yīng)在妊娠試驗(yàn)陰性后，才開始服用本藥。服用本藥期間，應(yīng)采取有效避孕措施。對大鼠的研究發(fā)現(xiàn) MMF 可通過乳汁分泌，是否可從人乳中分泌驍尚不清楚，并且， MMF 能對哺乳期嬰兒可能有潛在的嚴(yán)重副作用，應(yīng)根據(jù) MMF 對于母親的重要性作出用藥決定。
【兒童用藥】
兒童使用該藥的安全性和有效性尚未確證。
【老年患者用藥】
藥物相互作用
不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用，對這兩種藥物的同時(shí)使用尚未進(jìn)行試驗(yàn)。
已注意到消膽胺能顯著減少 MPA 線曲下面積。
本藥不應(yīng)與能干擾腸肝再循環(huán)的藥物同時(shí)使用，因這些藥物可能會(huì)降低本藥的藥效。
和阿昔洛韋同時(shí)服用時(shí)， MPAG 和阿昔洛韋 的血漿濃度較兩種藥物單獨(dú)服用時(shí)為高。當(dāng)腎功損害時(shí)， MPAG 和阿昔洛韋的血漿濃度都升高。這兩種藥物競爭性地通過腎小管排出，可能會(huì)進(jìn)一步增加兩種藥物的濃度。
制酸藥物和氫氧化鎂以及氫氧化鋁 ：同時(shí)服用制酸劑時(shí)， MMF 的吸收減少。
消膽胺 ：健康人先期服用消膽胺 4 g/ 次，每日 3 次， 4 日后給予單劑量 MMF 1.5 g ， MPA 的曲線下面積減少 40% 。
環(huán)孢素 A 的藥物動(dòng)力學(xué)不受 MMF 的影響。
更昔洛韋 ：未觀察到 MMF 和靜脈注射更昔洛韋之間有藥物動(dòng)力學(xué)的交叉作用。
口服避孕藥 ：目前尚未發(fā)現(xiàn) MMF 和口服避孕藥 1 mg 炔諾酮 /35 ug 炔雌醇之間有相互影響。但這只是單次劑量研究所得出的結(jié)論，并不能排除長期服用本藥后改變口服避孕藥的藥物動(dòng)力學(xué)的可能性。這可能導(dǎo)致口服避孕藥的藥效降低。
磺胺甲基異唑 ：對 MPA 的生物利用度無影響。
其它藥物 ：給猴子同時(shí)服用丙磺舒和 MMF ，可使血漿 MPAG 曲線下面積增加 3 倍。為此，其它經(jīng)腎小管排出的藥物可與 MPAG 競爭，從而使血漿 MPAG 或這些藥物的濃度升高?！ ?/p>
藥物過量
在人類尚無 MMF 劑量過大的報(bào)道。血透不能清除 MPA ，而當(dāng) MPA 血漿濃度極高時(shí) (>100 ug/mL) ，能清除小部分 MPAG 。 MPA 可通過藥物排出增加 ( 如給予消膽胺 ) 而得到清除。
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