藥理學(xué)/藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

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藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 藥物的基本作用 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 藥物作用機(jī)制 藥物與受體

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藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系(dose-effect rela-tion-ship)。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，故在藥理學(xué)研究中更常用濃度-效應(yīng)關(guān)系(concentration-effect relationship)。用效應(yīng)強(qiáng)弱為縱座標(biāo)、藥物濃度為橫座標(biāo)作圖得直方雙曲線(rectangular hyperbola)。如將藥物濃度改用對(duì)數(shù)值作圖則呈典型的對(duì)稱S型曲線，這就是通常所講的量效曲線（圖2-1）。藥理效應(yīng)強(qiáng)弱有的是連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)(graded response)，例如血壓的升降、平滑肌舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。有些藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示稱為質(zhì)反應(yīng)(all-or-none response或quantal response),如死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示。用累加陽性率對(duì)數(shù)劑量（或濃度）作圖也呈典型對(duì)稱S型量效曲線（圖2-2）。

從上述兩種量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)：最小有效濃度(minimum effective concentration)，即剛能引起效應(yīng)的閾濃度（threshold concentration)。如果橫座標(biāo)用劑量表示，將“濃度”改為 “劑量”即可，下同。半數(shù)有效量(median effective dose)是能引起50%陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度或劑量,分別用半數(shù)有效濃度(EC₅₀)及半數(shù)有效劑量（ED₅₀）表示。如果效應(yīng)指標(biāo)為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度（TC₅₀）、半數(shù)中毒劑量（TD₅₀）或半數(shù)致死濃度(LC₅₀)、半數(shù)致死劑量（LD₅₀）表示。繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升時(shí)，這在量反應(yīng)中稱為最大效能(maximum efficacy)，反映藥物的內(nèi)在活性。在質(zhì)反應(yīng)中陽性反應(yīng)率達(dá)100%，再增加藥量也不過如此。如果反應(yīng)指標(biāo)是死亡則此時(shí)的劑量稱為最小致死量(minimum lethal dose)。藥物效應(yīng)強(qiáng)度(potency)是指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同，二者并不平行。例如利尿藥以每日排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較氫氯噻嗪的效應(yīng)強(qiáng)度大于呋塞米，而后者的最大效能大于前者（圖2-3）。藥物的最大效能值有較大實(shí)際意義，不區(qū)分最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度只講某藥較另藥強(qiáng)若干倍是易被誤解的。量效曲線中段斜率（slope）較陡的提示藥效較激烈，較平坦的提示藥效較溫和。但在質(zhì)反應(yīng)曲線，斜率較陡的曲線還提示實(shí)驗(yàn)個(gè)體差異較小。曲線上的每個(gè)具體數(shù)據(jù)常用標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation)表示個(gè)體差異(individual variation)。

圖2-1  藥物作用的量效關(guān)系曲線

圖2-2  質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線
頻數(shù)分布曲線：100個(gè)人的有限劑量分布情況
（常態(tài)分布）；累加量效曲線：頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長方形的累加曲線

圖2-3  各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效能比較

TD₅₀/ED₅₀或TC₅₀/EC₅₀的比值稱為治療指數(shù)(therapeutic index)，是藥物的安全性指標(biāo)。治療指數(shù)為4的藥物相對(duì)較治療指數(shù)為2的藥物安全。由于TD與ED兩條量曲線的首尾可能重疊，即ED₉₅可能大于TD₅，就是說在沒能獲得充分療效的劑量時(shí)可能已有少數(shù)病人中毒，因此不能認(rèn)為治療指數(shù)為4的藥物是安全的。還由于該指標(biāo)所指的藥物效應(yīng)及毒性反應(yīng)性質(zhì)不明確，這一安全指標(biāo)并不可靠。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常用LD₅₀/ED₅₀作為治療指數(shù)，性質(zhì)相似。較好的藥物安全性指標(biāo)是ED₉₅～TD₅之間的距離，稱為安全范圍(margin of safety)，其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量（或濃度）有關(guān)，因此如果將ED與TD兩條量效曲線同時(shí)畫出并加以比較則比較具體（圖2-4）。

圖2-4 藥物的安全性指標(biāo)：治療指數(shù)及安全范圍
A藥的治療指數(shù)比B藥大 A藥與C藥的治療指數(shù)相等，但A藥的安全范圍較大 C藥的治療指數(shù)比B藥大，而安全范圍無區(qū)別
○有效量的量效關(guān)系 △中毒量的量效關(guān)系
●有效百分?jǐn)?shù)減中毒百分?jǐn)?shù)

關(guān)于藥物劑量各國藥典都制定了常用劑量范圍，非藥典藥藥廠在說明書上也有介紹。藥典對(duì)于劇毒類藥品還規(guī)定了極量（包括單劑量、一日量及療程量），超限用藥造成不良后果醫(yī)生應(yīng)負(fù)法律責(zé)任。

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