致熱原
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致熱原又稱熱原（pyrogen）系指能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。它包括細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等。這里所指的“熱原”，主要是指細菌性熱原，是某些細菌的代謝產(chǎn)物、細菌尸體及內(nèi)毒素。致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌的產(chǎn)物，其次是革蘭陽性桿菌類，革蘭陽性球菌則較弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。
- 中文名:熱原
- 外文名:pyrogen
- 說 明:恒溫動物體溫異常升高的致熱物質(zhì)
- 包 括:細菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原
目錄 |
定義
熱原通常是磷脂多醇與蛋白質(zhì)結(jié)合而成的復(fù)合物。磷脂多醇是復(fù)合物的活性中心，致熱作用最強。其化學(xué)組成因菌種不同而有所差異。分子量為5×104～5×105，分子量越大致熱作用也越強。
系能夠致熱的微生物的尸體及其代謝產(chǎn)物，即細菌的一種內(nèi)毒素。革蘭氏陰性細菌、霉菌、病毒均可產(chǎn)生熱原。熱原最主要特性為耐熱性，其為由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，存在于細菌的細胞和固體膜之間。脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具很強的熱原活性。熱原分子量為10×105左右。熱原具耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發(fā)性、被吸附性。當(dāng)熱原被輸入人體后，約0.5h后，使人發(fā)冷寒戰(zhàn)、高熱、出汗、惡心、嘔吐、昏迷甚至危及生命，可于注射劑滅菌時根據(jù)其特性徹底破壞熱原。
注入人體的注射劑中含有熱原量達1μg/kg就可引起不良反應(yīng)，發(fā)熱反應(yīng)通常在注入1小時后出現(xiàn)，可使人體產(chǎn)生發(fā)冷、寒顫、發(fā)熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時體溫可升至40℃以上，嚴重者甚至昏迷、虛脫，如不及時搶救，可危及生命。該現(xiàn)象稱為“熱原反應(yīng)”。 熱原沒有多少這一概念， 《中國藥典》2005年版規(guī)定熱原檢查采用家兔法，細菌內(nèi)毒素檢查采用鱟試劑法。
發(fā)熱機理
熱原——白細胞(WBC)——吞噬——白細胞崩解，釋放內(nèi)源性致熱原——作用于體溫調(diào)節(jié)中樞——產(chǎn)熱增加、散熱減少——體溫上升
檢查方法
熱原檢查（家兔法）
由于家兔對熱原的反應(yīng)與人基本相似，家兔法為各國藥典規(guī)定的檢查熱原的法定方法。 《中國藥典》2005年版規(guī)定的熱原檢查法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。
檢查結(jié)果的準確性和一致性取決于試驗動物的狀況、試驗室條件和操作的規(guī)范性。家兔法檢測內(nèi)毒素的靈敏度為0.001μg/ml,試驗結(jié)果接近人體真實情況，但操作繁瑣費時，不能用于注射劑生產(chǎn)過程中的質(zhì)量監(jiān)控，且不適用于放射性藥物、腫瘤抑制劑等細胞毒性藥物制劑。
細菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）
細菌內(nèi)毒素檢查法系利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法．細菌內(nèi)毒素的量用內(nèi)毒素單位（EU）表示。
細菌內(nèi)毒素檢查包括凝膠法和光度測定法兩種方法，前者利用鱟試劑與細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的原理來檢測或半定量內(nèi)毒素，后者包括濁度法和顯色基質(zhì)法，系分別利用鱟試劑與內(nèi)毒素反應(yīng)過程中的濁度變化及產(chǎn)生的凝固酶使特定底物釋放出呈色團的多少來測定內(nèi)毒素。
鱟試劑法檢查內(nèi)毒素的靈敏度為0.0001μg/ml,比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行，試驗費用低，結(jié)果迅速可靠，適用于注射劑生產(chǎn)過程中的熱原控制和家兔法不能檢測的某些細胞毒性藥物制劑，但其對革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不靈敏，鱟試劑法尚不能完全代替家兔法。
熱原除去方法
（一）除去藥液中熱原的方法
1、活性炭吸附法：即在配液時加入0.1-0.5%（溶液體積）的針用一級活性炭，煮沸并攪拌15分鐘，即能除去大部分熱原，而且活性炭還有脫色、助濾、除臭作用。但活性炭也會吸附部分藥液，故使用時應(yīng)過量投料，但小劑量藥物不宜使用。
2、離子交換法：熱原在水溶液中帶負電，可被陰樹脂所交換，但樹脂易飽和，須經(jīng)常再生。
3、凝膠過濾法：凝膠為一分子篩，利用熱原與藥物分子量的差異，將兩者分開。但當(dāng)兩者分子量相差不大時，不宜使用。
4、超濾法：超濾膜的膜孔僅為3.0-15nm，故可有效去除藥液中的細菌與熱原。
（二）除去器具上熱原的方法
1、酸堿法：因熱原能被強酸、強堿或強氧化劑等破壞，所以玻璃容器、用具及輸液瓶等均可使用重鉻酸鉀硫酸清潔液浸泡以破壞熱原。
2、高溫法：注射用針頭、針筒及玻璃器皿等，先洗滌潔凈烘干后，再在180℃加熱2小時或250℃加熱30分鐘以上處理破壞熱原。
（三）除去溶媒中熱原的方法
1、蒸餾法：利用熱原的不揮發(fā)性來制備注射用水，但熱原又具有水溶性，所以蒸餾器要有隔沫裝置，擋住霧滴的通過，避免熱原進入蒸餾水中。
2、反滲透法：用醋酸纖維素膜和聚酰胺膜制備注射用水可除去熱原，與蒸餾法相比，具有節(jié)約熱能和冷卻水的優(yōu)點。
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