胰高血糖素樣肽-1類似物
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GLP-1類似物結(jié)構(gòu)與人天然GLP-1結(jié)構(gòu)類似，但生理功能相同，可以調(diào)節(jié)葡萄糖分泌。
目錄 |
發(fā)現(xiàn)歷史及治療潛力
20世紀(jì)80年代，根據(jù)生理學(xué)研究，口服葡萄糖與靜脈輸注相比能導(dǎo)致更多胰島素分泌，因此推斷消化系統(tǒng)可存在促胰島素分泌的物質(zhì)，口服葡萄糖可促進(jìn)該物質(zhì)分泌，且呈葡萄糖依賴式。后來(lái)研究者發(fā)現(xiàn)，小腸的內(nèi)分泌細(xì)胞可產(chǎn)生一種激素，這種激素能在進(jìn)餐或者口服葡萄糖后促進(jìn)胰島素的分泌，因此人們命名它為腸促胰素（Incretin），它可以調(diào)節(jié)餐后胰島素分泌總量的60%。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究，腸促胰素主要有以下兩種：胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴的促胰島素多肽（GIP）。
經(jīng)過(guò)進(jìn)一步對(duì)人體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者口服葡萄糖和輸注葡萄糖后胰島素分類泌量相當(dāng)，提示2型糖尿病患者腸促胰素分泌量降低，并且2型糖尿病患者餐后GIP水平與常人相似，而GLP-1則顯著減少，提示2型糖尿病患者出現(xiàn)了GLP-1缺乏，除此之外，GLP-1還有減緩胃排空、抑制進(jìn)食等，從而GLP-1有控制體重的作用，因此GLP-1成為2型糖尿病的治療靶點(diǎn)，人們開始開發(fā)其做為糖尿病治療藥物的臨床價(jià)值。[1]
作用機(jī)制和GLP-1類似物
人們對(duì)GLP-1的細(xì)胞水平進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在葡萄糖水平較低時(shí)，GLP-1與受體結(jié)合僅引起鈣離子的少量?jī)?nèi)流與胰島素分泌，而當(dāng)葡萄糖水平較高時(shí)，ATP/ADP比例升高，則ATP依賴的鈣離子通道開放時(shí)間延長(zhǎng)，因此可引起大量鈣離子內(nèi)流與胰島素分泌，由此引起的生理作用如下：
- 增加葡萄糖依賴性的胰島素分泌；
- 抑制胰高血糖素分泌，增加葡萄糖清除；
- 延緩胃排空和誘發(fā)飽腹感、抑制食欲；
- 還可以改善外周胰島素抵抗。
但在研究中，人們還發(fā)現(xiàn)天然GLP-1存在局限性，即它的半衰期特別短，分泌2-3分鐘后就會(huì)被二肽基肽酶（DPP-IV）降解，即使外源性給予GLP-1,也同樣很快會(huì)被DPP-VI降解。因此生產(chǎn)一種生理作用與GLP-1類似但不能很快被降解的物質(zhì)即GLP-1類似物成為目的，例如已通過(guò)SFDA審批和注冊(cè)的GLP-1類似物利拉魯肽（Liraglutide），在結(jié)構(gòu)上相比與天然GLP-1分子存在一個(gè)氨基酸差異，并添加一個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，與天然GLP-1存在95％同源性，但生理功能類似。
GLP-1類似物作為糖尿病治療領(lǐng)域的新成員，療效顯示出較為優(yōu)越的一面，且安全性較好。
參考資料
- ↑ Michael A Nauck. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue.
參考來(lái)源
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