病理學(xué)/遺傳病

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病理學(xué)

遺傳與疾病
- 遺傳病
- 先天畸形

遣傳性疾病通常具有垂直傳遞的特征，可由親代傳至后代。有時(shí)突變發(fā)生在配子形成（gametogenesis）時(shí)期，因此父母雙方都沒有這類缺陷，這類患者成為起始性突變者，可能成為后代子孫患病的祖先。有些基因突變或染色體畸變是致死性的或明顯降低生殖力，以致這種缺陷不能傳遞。多基因型傳遞的遺傳疾病，可能經(jīng)長期一再地與正常個(gè)體婚配，而沖淡突變基因甚至消失。遺傳性疾病常具有先天性、終生性和家族性的特點(diǎn)。但先天性疾病并不都是遺傳病，在胎兒發(fā)育過程中，由于環(huán)境因素或母體條件的影響，可出現(xiàn)非遺傳性先天性疾病。遺傳性疾病也常表現(xiàn)為晚發(fā)，一些致病基因的作用僅在個(gè)體發(fā)育達(dá)到一定年齡后才表現(xiàn) 出來。尤其是那些由遺傳基因和環(huán)境條件兩種因素支配著表現(xiàn)型的遺傳性疾病。因此，晚發(fā)的疾病仍可以是遺傳性疾病。遺傳性疾病?？杀憩F(xiàn)為家族性，這是因?yàn)橥?一家系中的成員可共同具有某一致病基因，但同一家系的成員也處于相似的生活條件和環(huán)境中，由相似環(huán)境條件所引起的非遺傳性疾病，有時(shí)也具有家族性。一些遺傳性疾病（隱性遺傳?。﹥H在基因型為純合子狀態(tài)下才表現(xiàn)出來，因而發(fā)病的概率小，相似于散發(fā)性疾病。

作為遺傳病的發(fā)病基礎(chǔ)，近年來的認(rèn)識(shí)越加深入。已往知之較多的是染色體畸變，畸變處出現(xiàn)染色體遺傳物質(zhì)的得失、斷裂或位置改變而使機(jī)體出現(xiàn)病狀。另一方面是基因突變，是編碼基因的堿基序列發(fā)生變化，隨之表達(dá)和表達(dá)產(chǎn)物異常。這種基因突變引起的疾病，隨該基因所在染色體連鎖、交換，按孟德爾的自由組合及分離律傳遞給下一代，稱為孟德爾式遺傳病。人類線粒體 DNA是細(xì)胞核外DNA，它的DNA突變也可致線粒體功能異常出現(xiàn)疾病，總稱線粒體遺傳病。線粒體遺傳病是由卵細(xì)胞胞漿內(nèi)突變的線粒體DNA傳遞給下一代的。因此表現(xiàn)為母系遺傳。家系中可見男女均可患病，但男患者后代再無患者。近年來人類基因研究發(fā)現(xiàn)，父源和母源染色體上的某些基因不能互相替代?；蛴筛阜絺鹘o子女和由母方傳遞給子女時(shí)，常有不同的表現(xiàn)。這是由于基因在生殖細(xì)胞（精子和卵子）分化過程中受到不同的修飾。這種現(xiàn)象稱為遺傳印記（genetic mprinting）。目前認(rèn)為遺傳印記的分子機(jī)制主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表達(dá)。一些基因在精子和卵子的甲基化狀態(tài)不同，因此使該基因的表達(dá)況有所不同。高度甲基化的被印記的基因可以不表達(dá)或表達(dá)程度很低，因而可影響到疾病的發(fā)生、外顯率、表現(xiàn)度，甚至遺傳方式。存在這種基因外的修飾現(xiàn)象，也可以解釋何以來自父方和母方的某些基因不能互相替代，也可以說明一些孟德爾單基因遺傳病卻表現(xiàn)出非孟德爾遺傳方式。這是又被遺傳印記修飾、改變的結(jié)果。在遺傳病基因研究上，還發(fā)現(xiàn)了一類疾病存在有三聯(lián)序列的高度重復(fù)現(xiàn)象。這類疾病有脊髓延髓肌萎縮（Kennedy病，CAG三聯(lián)體重復(fù)）、脆性 X綜合征（CGG三聯(lián)體重復(fù)）、強(qiáng)直性肌萎縮（GCT三聯(lián)體重復(fù)）。在脆性X綜合征的CGG重復(fù)序列研究中，發(fā)現(xiàn)正常人CGG序列重復(fù)6～54次，峰值為 29，且各種族間無顯著差異。正常男性傳遞者和女性攜帶者此序列的重復(fù)次數(shù)可分別增加到82次及83～90次，這種狀態(tài)可認(rèn)為屬前突變。女性攜帶者在傳遞給下代男性患者而發(fā)病時(shí)，男性患者的CGG重復(fù)次數(shù)可高達(dá)250～4000次。這種三聯(lián)體重復(fù)序列逐漸增加的突變形式，稱為不穩(wěn)定動(dòng)態(tài)突變。由于這種不穩(wěn) 定的動(dòng)態(tài)突變致使一些疾病發(fā)生。除上述所舉三種疾病外，1993年3月又報(bào)道了Huntington舞蹈病，也是CAG三聯(lián)體重復(fù)，但部位在基因前半部與延髓脊髓肌萎縮在后半部不同。遺傳病的研究是當(dāng)代學(xué)術(shù)進(jìn)展最快的領(lǐng)域之一，對(duì)其發(fā)病基礎(chǔ)的知識(shí)日益豐富。