流行病學/現(xiàn)場干預試驗及其效果評價

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流行病學

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（一）流行病學實驗室的定義及基本特征

流行病學實驗研究（experimentalstudy）有時稱為干預實驗研究，系將研究人群隨機分為實驗組和對照組，由研究者對實驗組施予干預措施，隨訪并比較兩組的結(jié)局，以判斷干預措施的效果。

由上述定義可知其基本特征如下：

1.流行病學實驗研究必須有對照組或比較組。

2.實驗組和對照組來自同一總體，并且是用隨機的方法分配的。

3.由研究者對實驗組施予干預措施，而不對對照組施予。

4.實驗的方向是前瞻性的。

該方法常常可以作為一系列檢驗假設(shè)的最終手段而據(jù)以做出肯定性結(jié)論。也就是說，足夠大的，隨機的以及周密設(shè)計、實施和分析的實驗研究，或者可以提供一個明確的陽性結(jié)果，或者可以提供一個可靠的無效的結(jié)局，因而可以對研究結(jié)論提供最強的、最直接的流行病學證據(jù)。

實驗研究有兩個主要的缺點：①實驗研究有可能對研究的問題及有關(guān)環(huán)境控制過度，使被研究的人群及他們所處的環(huán)境狀態(tài)有別于實際的自然情況，以至影響實驗的外真實性；②實驗研究不容易嚴格控制全部實驗過程，特別涉及醫(yī)德問題時，其可行性往往受到影響。

（二）流行病學實驗研究的類型

流行病學實驗研究的分類方法目前尚不統(tǒng)一。根據(jù)其研究對象的特征可分為三類：①臨床試驗（clinical trial），②現(xiàn)場試驗（field trial），③社區(qū)干預試驗（community intervention trial）。

臨床試驗以病人為研究對象，目的是評價某種疾病或狀態(tài)的一種或多種新的療法。臨床試驗中的干預不屬一級預防范疇（詳見第六章）。

現(xiàn)場試驗的研究對象為尚未患病者，常需到“現(xiàn)場”（工作場所、家庭、部隊、學校等）進行調(diào)查或建立研究中心。現(xiàn)場試驗與臨床試驗相同之處在于，研究對象均按隨機原則分為實驗組（或叫干預組）和對照組（或叫比較組）。現(xiàn)場試驗根據(jù)其用途不同，又可分為預防性試驗和病因試驗。

社區(qū)干預試驗是現(xiàn)場試驗的擴展，是涉及社區(qū)范圍的干預。二者概念上的區(qū)別在于干預措施是針對個人的，還是針對一定地域或行政區(qū)域或某特定人群的。如疫苗是給個人的，但水加氟預防齲齒則是針對每個水源而不是個人。因此，后者應選擇整個社區(qū)進行研究。有時社區(qū)干預試驗用比社區(qū)小的人世間群進行干預更為方便。如飲食干預以家庭為單位最為方便，環(huán)境干預則可能以整個工廠、居民區(qū)或整幢辦公樓為單位更為合適。

有人認為，流行病學實驗研究本質(zhì)上是一種隊列研究的特例，所不同的是實驗研究是研究同質(zhì)的兩組或多組人群，對實驗組給予某種干預，而不給對照組以干預。隊列研究是一種觀察性研究，無干預可言。

還有一類不完全符合上述條件的實驗研究稱為準實驗研究或類實驗研究（quasi-ex-periment），又稱半實驗研究（semi-experiment）。其特點在于：①因?qū)嶋H情況不允許，研究對象常不作隨機分組；②研究對象數(shù)量較大、范圍較廣；③無平行的對照，有時有內(nèi)對照或自身對照。

類實驗的設(shè)計與實施原則與標準的現(xiàn)場實驗相比，除研究對象的分組一項之外，其余基本相同。類實驗無法隨機設(shè)對照組，但仍常設(shè)非隨機對照組。這種類型的研究用得很多。例如，研究者規(guī)定甲地飲水加氟而乙地不加，又如選擇甲校學生注射某種新的生物制品以預防某病，而乙校不注射，然后甲乙兩校作比較。

類實驗也可不另設(shè)對照組，而以實驗組自身為對照，即干預試驗前和干預試驗后相比。某些情況下，亦可不做實驗前的測量，只做干預后的測量。此時的前提是，研究者十分熟悉研究對象及現(xiàn)場的情況，十分明確不給干預措施可能出現(xiàn)的結(jié)果。

（三）實驗研究設(shè)計與實施原則

1.形成假設(shè)和確定研究目標　首先要明確需要解決的問題。目的必須十分明確，設(shè)計是為目的服務的。是評價防治措施效果，還是檢驗危險因素或病因假設(shè)？目的明確才能選擇合適的研究方法。

2.確定研究對象和現(xiàn)場　必須根據(jù)研究目的和要求，對選擇研究對象的條件做出明確規(guī)定。例如，目的是研究麻疹疫苗的預防效果，應選擇麻疹易感兒童為研究對象；目的是觀察某種疫苗的免疫效果，應選擇近期未發(fā)生過該病流行，但有該病流行的高度可能的地區(qū)中易感人群為對象。

3.確定樣本大小　現(xiàn)場試驗樣本大小的估計方法及其依據(jù)的原則和參數(shù)與臨床試驗相同。但是，由于一般人群中某些事件的發(fā)生率常比臨床試驗研究對象中低得多，因此樣本含量可能大得多。

比較兩個率的差異時，樣本大小的公式與病例對照研究的公式相同。

比較兩個連續(xù)變量（計量資料）樣本大小的公式如下：

δ為估計的標準差，d為估計的兩變量平均值的差，Uα和Uβ分別為α和β水平相應的標準正態(tài)差。n為一組的樣本數(shù)。

確定樣本大小時，應考慮失訪對結(jié)局及檢驗差異的影響，對失訪率預先做出估計，用加大樣本量給以補救。

4.確定研究期　不同的實驗研究觀察期限也有所不同，根據(jù)實驗要求和觀察終點而定。如觀察疫苗預防效果宜在流行季節(jié)前1～2月開始，至少觀察一個流行季節(jié)。但如果觀察慢性非傳染性疾病，如心血管疾病或腫瘤等，則需較長的觀察期限。

確定研究期限還要考慮到所施予的干預的假定作用機制。如一項阿司匹林減少心血管病死亡的干預實驗，其假設(shè)機制是阿司匹林對血小板凝聚性的直接影響，是一種較急性的反應，故觀察期可較短。有時，研究過程中可能出現(xiàn)了一些有關(guān)機制的新的證據(jù)；或是因樣本量不夠大而不能獲得足夠的終點信息，因而需延長原計劃的觀察期限。這種決定應盡早做出。

總的原則是觀察期限不宜過長，一旦收集的資料可以說明問題了，即可終止。時間過長則可能因人員流動、生活習慣的改變、社會環(huán)境的變化等因素給終點評估造成困難。

5.終點與終點的評估　研究的終點應選擇一些較重大的事件，如發(fā)病、致殘、死亡等。常用的評價指標有發(fā)生率、死亡率、保護率、抗體陽轉(zhuǎn)率等。評估可以利用隨訪資料進行，也可以通過抽樣方法在開始及結(jié)束時做橫斷面調(diào)查來完成。前后兩次終點的標準及目標人群應保持不變，但應分別抽取兩上不同的樣本進行評估。

實驗的目的在于預防死亡（如癌癥或冠心病死亡）時，則應同時以全死因死亡率為評估標準進行評估。因為有的因子雖可使人群中某一種病的死亡率降低，但同時又可使其他疾病的死亡率升高，不做全面評估則會導致錯誤。一種大型的預防實驗則應測量對健康的全面影響。

評估時還應考慮到各種偏倚的可能性及依從性問題。

6.盲法的應用　現(xiàn)場干預試驗常和臨床試驗一樣采用盲法試驗（詳見第六章）。

7.醫(yī)德問題　臨床試驗要注意醫(yī)德問題，現(xiàn)場試驗更應注意。因為干預試驗涉及面廣、人數(shù)多，研究者必須以對研究對象的健康有利為最高原則，必須有充分的理由相信所采取的干預措施對人們無害才能用于試驗研究。

干預試驗還應考慮到可行性的問題?？尚行灾割A期結(jié)果經(jīng)過努力是否可能實現(xiàn)，以及經(jīng)費、研究人員、設(shè)備、組織管理、現(xiàn)場等問題是否能妥善安排。應該強調(diào)的是，設(shè)計完成后，大規(guī)模群體試驗前，有時應先做一個小規(guī)模的預試驗來評價設(shè)計的可行性，并可對實驗設(shè)計進行修訂。

在資料分析時，對于研究對象中途退出和失訪、研究對象的依從性等均應適當處理。