醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/基因突變的種類

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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

基因及基因突變
- 基因突變
  - 基因突變的特性
  - 基因突變的種類
  - 調(diào)控基因突變對(duì)結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的影響
  - 基因突變的后果

從DNA 堿基順序改變來分，突變一般可分為堿基置換突變、移碼突變、整碼突變及染色體錯(cuò)誤配對(duì)和不等交換4種。

一個(gè)嘌呤所取代，或者一個(gè)嘧啶被另一個(gè)嘧啶所取代的置換稱為轉(zhuǎn)換（transition）；一個(gè)嘌噙被另一個(gè)嘧啶所取代或一個(gè)嘧啶被另一個(gè)嘌呤所替代的置換稱為顛換（transversion）。由此可產(chǎn)生4種不同的轉(zhuǎn)換和8種不同的顛換。但自然界的突變，轉(zhuǎn)換多于顛換。堿基置換會(huì)導(dǎo)致蛋白一級(jí)結(jié)構(gòu)氨基酸組成的改變而影響蛋白質(zhì)酶生物的功能。

由于堿基置換導(dǎo)致核苷酸順序的改變，對(duì)多肽鏈中氨基酸順序的影響，有下列幾種類型；

1．同義突變 由于密碼子具有兼并性，因此，單個(gè)堿基置換后使mRNA上改變后的密碼子與改變前所編碼的氨基酸一樣，肽鏈中出現(xiàn)同一氨基酸。例如DNA分子模板鏈中GCG的第三位G被A取代而成GCA，則mRNA中相應(yīng)的密碼子CGC就被轉(zhuǎn)錄為CGU，CGC和CGU都是精氨酸的密碼子，翻譯成的多肽鏈沒有變化，這種突變稱為同義突變（same-sense or synonymous mutation）。同義突變不易檢出。據(jù)估計(jì)，自然界中這樣的突變頻度占相當(dāng)高比例。

2．錯(cuò)義突變 是指DNA分子中的核苷酸置換后改變了mRNA上遺傳密碼，從而導(dǎo)致合成的多肽鏈中一個(gè)氨基酸被另一氨基酸所取代，這種情況稱為錯(cuò)義突變（missense mutation）。此時(shí)，在該氨基酸前后的氨基酸不改變。例如mRNA分子正常編碼順序?yàn)椋篣AU（酪）GCC（丙）AAA（賴）UUG（亮）AAA（賴）CCA（脯）,當(dāng)?shù)谌艽a子A顛換為C時(shí)，則AAA（賴）→ACA（蘇），即上述順序改變?yōu)閁AU（酪）GCC（丙）ACA（蘇）UUG（亮）AAA（賴）CCA（脯）。錯(cuò)義突變結(jié)果產(chǎn)生異常蛋白質(zhì)和酶。但也有不少基因由于錯(cuò)義突變而產(chǎn)生部分降低活性和異質(zhì)組分的酶，從而不完全抑制了催化反應(yīng)，這種基因稱為漏出基因（leaky gene）。如果由于基因錯(cuò)義突變置換了酶活性中心的氨基酸，因此合成了沒有活性的酶蛋白，雖不具有酶活性但有時(shí)還具有蛋白質(zhì)抗原性，其所產(chǎn)生的抗體可與正常蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng)。有些錯(cuò)義突變不影響蛋白質(zhì)或酶的生物活性，因而不表現(xiàn)出明顯的表型效應(yīng)，這種突變可稱為中性突變（neutral mutation）。

3．無義突變 當(dāng)單個(gè)堿基置換導(dǎo)致出現(xiàn)終止密碼子（UAG、UAA、UGA）時(shí)，多肽鏈將提前終止合成，所產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（或酶）大都失去活性或喪失正常功能，此種突變稱為無義突變（non-sense mutation）。例如，DNA分子模板鏈中ATG的G被T代替時(shí)，相應(yīng)的mRNA上的密碼子便從UAC變成終止信號(hào)UAA，因此翻譯便到此為止，使肽鏈縮短。無義突變?nèi)绻l(fā)生在靠近3’末端處，它所產(chǎn)生的多肽鏈常有一定的活性，表現(xiàn)為滲漏型，這類多肽多半具有野生型多肽鏈的抗原特異性。

4．終止密碼突變 當(dāng)DNA分子中一個(gè)終止密碼發(fā)生突變，成為編碼氨基酸的密碼子時(shí)，多肽鏈的合成將繼續(xù)進(jìn)行下去，肽鏈延長(zhǎng)直到遇到下一個(gè)終止密碼子時(shí)方停止，因而形成了延長(zhǎng)的異常肽鏈，這種突變稱為終止密碼突變（termination codon mutation），這也是種延長(zhǎng)突變（elongtionmutation）。

5．抑制基因突變 當(dāng)基因內(nèi)部不同位置上的不同堿基發(fā)生了兩次突變，其中一次抑制了另一次突變的遺傳效應(yīng)，這種突變稱為抑制基因突變（suppressor gene mutation）。例如Hb Harlem是β鏈第6位谷氨酸變成纈氨酸，第73位天冬氨酸變成天冬酰胺；如果單純?chǔ)?谷氨酸→纈氨酸，則可產(chǎn)生HbS病，往往造成死亡。但Hb Harlem臨床表現(xiàn)卻較輕，即β73的突變抑制了β6突變的有害效應(yīng)。

（二）移碼突變

移碼突變（frame-shiftmutation）是指DNA鏈上插入或丟失1個(gè)、2個(gè)甚至多個(gè)堿基（但不是三聯(lián)體密碼子及其倍數(shù)），在讀碼時(shí)，由于原來的密碼子移位，導(dǎo)致在插入或丟失堿基部位以后的編碼都發(fā)生了相應(yīng)改變。移碼突變?cè)斐傻碾逆溠娱L(zhǎng)或縮短，取決于移碼終止密碼子推后或提前出現(xiàn)。（圖3-11）

（三）整碼突變

如果在DNA鏈的密碼子之間插入或丟失一個(gè)或幾個(gè)密碼子，則合成的肽鏈將增加或減少一個(gè)或幾個(gè)氨基酸，但插入或丟失部位的前后氨基酸順序不變，稱為整碼突變（codon mutation）或密碼子插入或丟失（codon insertion ordeletion）(圖3-11)。

（四）染色體錯(cuò)誤配對(duì)不等交換

染色體錯(cuò)誤配對(duì)不等交換（mispairedsynapsis and unequal crossing-over）減數(shù)分裂期間，同源染色體間的同源部分發(fā)生聯(lián)會(huì)和交換，如果聯(lián)會(huì)時(shí)配對(duì)不精確，會(huì)發(fā)生不等交換，造成一部分基因缺失和部分基因重復(fù)。這種突變常用解釋大段多核苷酸的丟失和重復(fù)（圖3-21）。

錯(cuò)誤配對(duì)和不等交換